人體中有數(shù)萬(wàn)億的微生物。2008年以來(lái)，人類(lèi)微生物組研究已吸引了大約5億美元的經(jīng)費(fèi)投入。然而，除了糞便移植療法等少數(shù)研究外，幾乎沒(méi)有什么別的新發(fā)現(xiàn)。
小分子藥物的發(fā)現(xiàn)是微生物藥物研發(fā)的新前沿。大阪武田制藥的首席醫(yī)學(xué)科學(xué)執(zhí)行官Tadataka Yamada認(rèn)為人體腸道菌群有大量藥物靶點(diǎn)等著開(kāi)發(fā)。他說(shuō)：“人類(lèi)基因組有兩萬(wàn)個(gè)靶點(diǎn)，而腸道菌群則有幾百萬(wàn)個(gè)靶點(diǎn)。”這種說(shuō)法并不夸張，根據(jù)美國(guó)人類(lèi)腸道菌群項(xiàng)目提供的數(shù)據(jù)，人體腸道菌群中細(xì)菌基因的總數(shù)量超過(guò)人類(lèi)基因兩個(gè)數(shù)量級(jí)以上，醫(yī)藥企業(yè)都打算進(jìn)軍微生物制藥領(lǐng)域。
當(dāng)然，不是每一個(gè)基因產(chǎn)品都值得作為靶點(diǎn)，沒(méi)有人知道微生物制藥是不是有效療法。但是最近的研究表明，共生菌群涉及了人體生理學(xué)的方方面面。固有免疫系統(tǒng)的成熟依賴(lài)于腸道菌群，且與炎癥性疾病、糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。密歇根大學(xué)的Michael Dority教授稱(chēng)：“我們并不想過(guò)度吹噓腸道微生物，但是我們能看到的每一個(gè)地方都和腸道微生物有著某種聯(lián)系。”
根據(jù)歐盟和中國(guó)人類(lèi)腸道宏基因組研究計(jì)劃（Meta genomics of the Human Intestinal Tract，MetaHIT）公布的數(shù)據(jù)，每個(gè)健康人體至少存在160種腸道細(xì)菌。每種細(xì)菌的作用既相互分開(kāi)，又協(xié)調(diào)一致。就算不考慮菌株，有可能改變?nèi)梭w生物學(xué)的菌種組合就已經(jīng)是天文數(shù)字了。
過(guò)去幾年里，研究人員已經(jīng)通過(guò)微生物對(duì)照識(shí)別了幾條微生物的生物學(xué)途徑，這些途徑看起來(lái)對(duì)人類(lèi)健康非常重要，包含活性藥物靶點(diǎn)或者潛在藥物。在這個(gè)過(guò)程中，研究人員對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的其余部分建立了一個(gè)發(fā)現(xiàn)藍(lán)圖。加利福尼亞大學(xué)的化學(xué)家Michael Fischbach教授稱(chēng)：“從微生物中發(fā)展治療方法目前還處于早期，但是它會(huì)快速地發(fā)展起來(lái)。”
迄今為止，在微生物領(lǐng)域，生物技術(shù)公司大多都在關(guān)注糞便移植，大力研制糞便灌腸劑和抗酸糞便膠囊（crapsules）。但是醫(yī)藥企業(yè)卻在開(kāi)發(fā)小分子藥物，好處是不必全身給藥，簡(jiǎn)化了藥物設(shè)計(jì)，避免了毒性。Yamada教授說(shuō)：“這些藥物沒(méi)有任何生物利用度。如果停留在腸腔就能起效，從安全性的角度來(lái)講是一種理想的藥物。”
克利夫蘭臨床診所研究協(xié)會(huì)細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)主席Stan Hazen稱(chēng)：“未來(lái)我們要發(fā)展微生物制藥，不是用抗生素，而是用非殺傷性藥物。”他正在盡最大努力，通過(guò)靶向腸道微生物來(lái)治療心血管疾病。
Hazen的研究在微生物群領(lǐng)域很經(jīng)典，但是他一開(kāi)始并沒(méi)有關(guān)注微生物。心臟疾病患者血漿的無(wú)偏倚代謝組學(xué)調(diào)查表明，小分子氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)和心臟病發(fā)作、腦卒中、死亡風(fēng)險(xiǎn)有很強(qiáng)的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物體內(nèi)的微生物群參與了富含脂質(zhì)卵磷脂的食物的消化過(guò)程，生成的TMAO進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，血液中高水平的TMAO反過(guò)來(lái)通過(guò)產(chǎn)生泡沫巨噬細(xì)胞促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，Hazen發(fā)現(xiàn)：腸道微生物也作用于紅肉中的左旋肉堿，產(chǎn)生三甲胺（trimethylamine，TMA）——它是TMAO的前體，經(jīng)肝酶處理就成了TMAO，從而增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
后來(lái)，Hazen又完成了前瞻性的臨床研究。結(jié)果表明，心導(dǎo)管術(shù)后，血漿TMAO高水平導(dǎo)致三年內(nèi)的心臟病發(fā)作、腦卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)上升2.5倍。TMAO和腦鈉肽水平都高的穩(wěn)定性心力衰竭患者5年死亡率達(dá)50%。
Hazen教授還研究了TMAO診斷，但是這并不是他的主要目標(biāo)。他說(shuō)：“我們要找到這條細(xì)菌作用途徑上的‘抑制點(diǎn)’，這才是我們夢(mèng)寐以求的。”2014年他們發(fā)現(xiàn)了三種不同的微生物酶系可以將卵磷脂或肉毒堿轉(zhuǎn)化為T(mén)MA。Hazen實(shí)驗(yàn)室的化學(xué)家正在尋找這些酶的小分子抑制劑，武田制藥、雅培等四家企業(yè)都贊助了研究經(jīng)費(fèi)。
理論上來(lái)說(shuō)，益生菌（特定的微生物制劑）或益生元（膳食補(bǔ)充劑，促進(jìn)特定微生物生長(zhǎng)）可以用來(lái)建立一個(gè)腸道微生物群落，且不會(huì)將卵磷脂或肉堿轉(zhuǎn)化成TMA。但是，Hazen告誡，益生菌和益生元在體內(nèi)的影響是不可預(yù)知的，因?yàn)檎麄€(gè)微生物群落都變了。他說(shuō)：“這是一個(gè)巨大的黑盒子，也是我認(rèn)為藥物研究在科學(xué)上更可預(yù)測(cè)、更能掌控的原因。”
Hazen教授認(rèn)為，糞便移植也不能解決絕大部分的慢性疾病問(wèn)題。盡管試驗(yàn)表明，糞便移植治療艱難梭菌引起的結(jié)腸炎優(yōu)于單用萬(wàn)古霉素，但他認(rèn)為：“除了這種更致命的疾病需要緊急糾正菌群失調(diào)，一般的慢性退行性疾病都值得更精確地調(diào)節(jié)細(xì)菌作用途徑。”
近年來(lái)，研究人員了解到自閉癥人群經(jīng)常有腸道問(wèn)題，但腸道菌群與自閉癥之間的關(guān)系還不清楚。Mazmanian研究團(tuán)隊(duì)找到了一個(gè)可能有關(guān)的分子，即由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的4-乙基苯酚硫酸鹽（4-ethylphenyl-sulphate，4EPS）。用4EPS飼養(yǎng)正常小鼠后，這些小鼠表現(xiàn)出自閉癥小鼠中存在的焦慮樣行為。這個(gè)團(tuán)隊(duì)正在嘗試研究宿主體內(nèi)的4EPS靶點(diǎn)。
多糖A（polysaccharide A，PSA）也是一種潛在的活性微生物代謝物藥物。Mazmanian和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的微生物學(xué)家Dennis Kasper的研究表明，來(lái)自常見(jiàn)腸道微生物脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）的PSA誘導(dǎo)了小鼠免疫系統(tǒng)的完全成熟。而且，PSA可以保護(hù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物免患結(jié)腸炎和自身免疫性腦脊髓炎。他倆還合伙成立了一家公司Symbiotix Biotherapies，打算將PSA開(kāi)發(fā)為口服治療藥物，最近致力于把PSA推向小腸疾病。
許多研究人員和公司都開(kāi)始系統(tǒng)性地研究由腸道微生物產(chǎn)生的大量小分子，不只是探索機(jī)理，還要尋找藥物靶點(diǎn)，獲得天然的藥物先導(dǎo)物。微生物可以產(chǎn)生成千上萬(wàn)的藥物樣小分子，研究人員并不知道它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)，和它們作用于人體的途徑和受體。
僅有的幾個(gè)例子表明，生物活性小分子具有巨大的開(kāi)發(fā)潛力。PSA可保護(hù)人體免于炎癥性疾??；大腸桿菌的代謝產(chǎn)物colabactin，可誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂導(dǎo)致結(jié)腸癌；腸道微生物的代謝產(chǎn)物脫氧膽酸可以間接促進(jìn)肝癌。英屬哥倫比亞大學(xué)的微生物學(xué)家Julian Davies說(shuō)：“生物界有眾多生物活性小分子，都是可以研究的化合物。它們是無(wú)限的，我們要做的是根據(jù)需要來(lái)找到它們、確認(rèn)它們。”
原則上，從腸道微生物的天然產(chǎn)物中尋找藥物應(yīng)該更有效，不像土壤和水生細(xì)菌，腸道菌群本身就在人體內(nèi)。目前市場(chǎng)上已有微生物來(lái)源的小分子藥物，比如Redwood制藥公司生產(chǎn)的利那洛肽（linaclotide），這是大腸桿菌產(chǎn)生的腸毒素多肽同系物，2012年被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療慢性便秘。
微生物制藥領(lǐng)域還有待開(kāi)發(fā)，相信在不久的將來(lái)，會(huì)有更多的進(jìn)展。
參考文獻(xiàn)：Nature Biotechnology
聯(lián)系客服
