人類究竟有什么特別的？很多哲學(xué)家曾試圖回答過這個問題。二十多年前，隨著科學(xué)家首次解碼人類等生物的完整遺傳密碼，我們開始從自己和其他動物的基因組中探尋人之所以為人的答案。一個名為Zoonomia Project的大型國際研究項目從2006年搜集樣本，對數(shù)百種哺乳動物的基因組序列開展測序，以及更重要的，對測序結(jié)果進行解讀和系統(tǒng)比較，旨在從分子、種群和物種水平的變化，揭示人類和其他哺乳動物的基因組在演化過程中如何發(fā)展，哪些區(qū)域在哺乳動物中具有關(guān)鍵功能，哪些基因變化導(dǎo)致了物種獨有的特征，哪些突變帶來了疾病風(fēng)險，等等。今日，這項二十年磨一劍的工作，迎來里程碑式爆發(fā)。頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》本期以封面?？男问桨l(fā)表了Zoonomia項目的系列報道，包括11篇研究論文和2篇專家評論。在這組論文中，來自全球50個科研機構(gòu)的上百位研究人員構(gòu)建了現(xiàn)今最大的哺乳動物比較基因組數(shù)據(jù)集，包含240種有胎盤哺乳動物的全基因組資源。通過詳盡地調(diào)查和比對，他們獲得了一系列前所未有的洞見，包括從猿到人的演化創(chuàng)新、人類疾病背后的遺傳根源，以及有些動物如何獲得特殊能力，如何判斷一個物種是否有滅絕風(fēng)險等。▲Zoonomia項目構(gòu)建了240種哺乳動物的全基因組資源，圖中亞馬孫河的海豚是該項目包含的52種瀕危物種之一（圖片來源：Marcos Amend）
《科學(xué)》專題指出：Zoonomia項目預(yù)示著一個新的時代，在這個時代，來自數(shù)百個物種的基因組的聯(lián)合產(chǎn)物 將為理解哺乳動物、哺乳動物的進化和我們自己打開新的大門。人類基因組包含大約2萬個基因，它們構(gòu)成了制造人體所有蛋白質(zhì)的代碼。除此以外，基因組還包含很多指令，指導(dǎo)基因在何處、何時以及產(chǎn)生多少蛋白質(zhì)，這些部分被稱為調(diào)控元素，比編碼蛋白質(zhì)的部分更難識別。
而將240種哺乳動物的基因組放在一起進行比較后，那些在千萬年進化過程中始終被保留下來的（用研究者的話說，更受“進化約束”），也就是基因組中最基礎(chǔ)、最不可更改的關(guān)鍵序列就可能浮現(xiàn)出來。與之相反，突然在一個或少數(shù)分支開始積累突變的序列，也可能讓我們窺見演化如何發(fā)揮創(chuàng)新。▲通過比對哺乳動物基因組序列中變與不變的密碼產(chǎn)生洞見（圖片來源：參考資料[2]）
其中一篇論文指出，人類基因組中有360多萬個位點是完全保守的，幾乎是過去預(yù)測的2倍。科學(xué)家們計算發(fā)現(xiàn)，人類基因組有至少10%的區(qū)域受到進化約束，也就是在不同哺乳動物之間高度保守。引人注意的是，這些保守位點大部分并不在編碼蛋白質(zhì)的基因區(qū)域。其中，超過4500個調(diào)控元件是“超保守元件”，即在所研究的98%以上的哺乳動物物種中幾乎完全沒有變化。這些區(qū)域大多參與了胚胎發(fā)育和RNA表達的調(diào)控。相反，那些變異頻繁、快速進化的區(qū)域往往塑造了動物如何與環(huán)境互動，例如免疫應(yīng)答或皮膚發(fā)育。▲以單堿基分辨率識別哺乳動物基因組中的保守序列（圖片來源：參考資料[7]）
通過將基因組數(shù)據(jù)與表型注釋配對，研究人員還在基因組中找出了一些元素，決定了有些動物具備與眾不同的特點。例如，為什么人和海豚的腦子特別大，為什么十三線地松鼠會冬眠，為什么非洲象嗅覺特別靈敏，為什么有些蝙蝠會回聲定位。通過查找基因組中最為保守（也就是最受進化約束）的區(qū)域，另一篇論文重點分析了Zoonomia項目的數(shù)據(jù)如何促進我們對疾病的理解，尤其找出與各種疾病具有因果關(guān)系的突變。
研究指出，導(dǎo)致常見疾病的很大一部分突變發(fā)生在基因以外的區(qū)域，與基因的調(diào)控有關(guān)?！皩?40種哺乳動物的分析使我們深入了解基因組中的調(diào)控信號?！闭撐闹饕髡咧籎ennifer Meadows博士說。▲通過基因組中的進化約束找出與人類疾病有關(guān)的變異（參考資料[8]）
以髓母細(xì)胞瘤為例，這是在兒童中最常見的一種惡性腦瘤。而研究者就在患者的基因組中發(fā)現(xiàn)，很多進化保守的位置上出現(xiàn)了許多新的突變。研究者根據(jù)已知導(dǎo)致疾病的位點校準(zhǔn)了所得的結(jié)果，再根據(jù)所得信息尋找更多可能導(dǎo)致疾病的其他位點，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ɡ缇穹至寻Y）和免疫系統(tǒng)疾病（例如哮喘、濕疹）。這些線索將有助于確定導(dǎo)致疾病的根源，為開發(fā)新的診斷和治療方法奠定基礎(chǔ)。人類引以為傲的大腦是如何演化出來的？此次發(fā)表的一項新研究指出，一百多萬年前，由于卵子或精子形成過程中的偶然事件，人類祖先的基因組發(fā)生過大型結(jié)構(gòu)變化，這種變化可能是人類大腦最終有別于其他靈長類動物的基礎(chǔ)。
來自美國格萊斯頓研究所（Gladstone Institute）的科學(xué)家們重點分析了一種被稱為“人類加速區(qū)（HARs）”的DNA短片段。所有人類之間的HARs幾乎完全一樣，但人類和所有其他哺乳動物之間的HARs則不同。這類片段大多作為增強子，調(diào)控與大腦發(fā)育相關(guān)的基因的活動水平。對不同哺乳動物基因組中的HARs及其周圍區(qū)域進行比較分析后，新研究分析發(fā)現(xiàn)，人類HARS所在的區(qū)域往往發(fā)生過嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)變異，導(dǎo)致人類基因組的三維折疊方式與其他靈長類動物不同。而折疊方式的變化，把不同的基因帶到了HARs附近受其控制。某些情況下，受控基因在大腦發(fā)育中發(fā)揮作用；某些情況下，受控的基因與神經(jīng)發(fā)育或精神疾病有關(guān)。▲比較人與黑猩猩的HARs：由于結(jié)構(gòu)變異，基因組的折疊方式改變，HARs可調(diào)控的基因不同，而這些基因多與大腦發(fā)育有關(guān)（圖片來源：參考資料[5]）
在Zoonomia項目此次發(fā)表的論文中，有幾項研究重點關(guān)注了人類基因組中調(diào)控元件的演變，以及可在基因組中移動的DNA序列（轉(zhuǎn)座子）；還有一些科學(xué)家分析了人類特有的1萬多個基因缺失，并發(fā)現(xiàn)其中一些與神經(jīng)元的功能有關(guān)。圍繞哺乳動物如何適應(yīng)環(huán)境的多篇論文表明，哺乳動物的多樣性早在恐龍大規(guī)模滅絕之前就已開始布局；利用基因組學(xué)資源，我們還能解釋特定的基因變異如何讓雪橇犬能夠在惡劣環(huán)境中生存。盡管一口氣發(fā)表了11篇論文，科學(xué)家們表示，這些對于我們理解自身的起源與疾病、理解生命的多樣性來說還只是回答了一小部分。其中兩篇論文的通訊作者、生態(tài)學(xué)和演化生物學(xué)家Beth Shapiro教授指出：“這11篇論文只是一個樣本，顯示了利用新的遺傳數(shù)據(jù)可以完成的科學(xué)類型。"該項目主要負(fù)責(zé)人之一、瑞典烏普薩拉（Uppsala University）的Kerstin Lindblad-Toh教授表示，Zoonomia項目產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可用于未來許多年的演化研究和醫(yī)學(xué)研究。屆時，我們將對人類和生命的進化與產(chǎn)生有更透徹的理解。[1] Genomics expands the mammalverse. Doi: 10.1126/science.add2209[2] Seeing humans through an evolutionary lens. Doi: 10.1126/science.adh0745[3] G. Andrews et al., Science (2023) Mammalian evolution of human cis-regulatory elements and transcription factor binding sites. DOI: 10.1126/science.abn7930[4] K. L. Moon et al., Science (2023) Comparative genomics of Balto, a famous historic dog, captures lost diversity of 1920s sled dogs. Doi: 10.1126/science.abn5887[5] I. M. Kaplow et al., Science (2023) Relating enhancer genetic variation across mammals to complex phenotypes using machine learning. Doi: 10.1126/science.abm7993[6] N. M. Foley et al., Science (2023) A genomic timescale for placental mammal evolution. Doi: 10.1126/science.abl8189[7] M. J. Christmas et al., Science (2023) Evolutionary constraint and innovation across hundreds of placental mammals. Doi: 10.1126/science.abn3943[8] P. F. Sullivan et al., Science (2023) Leveraging base-pair mammalian constraint to understand genetic variation and human disease. Doi: 10.1126/science.abn2937[9] B. M. Kirilenko et al., Science (2023) Integrating gene annotation with orthology inference at scale. Doi: 10.1126/science.abn3107[10] J. R. Xue et al., Science (2023) The functional and evolutionary impacts of human-specific deletions in conserved elements. Doi: 10.1126/science.abn2253[11] K. C. Keough et al., Science (2023) Three-dimensional genome rewiring in loci with human accelerated regions. Doi: 10.1126/science.abm1696[12] A. B. Osmanski et al., Science (2023) Insights into mammalian TE diversity through the curation of 248 mammalian genome assemblies. Doi: 10.1126/science.abn1430[13] A. P. Wilder et al., Science (2023) The contribution of historical processes to contemporary extinction risk in placental mammals. Doi: 10.1126/science.abn5856[14] Genomes from 240 mammal species explain human disease risks. Retrieved Apr. 27, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/987065[15] Study suggests catalyst for human brain evolution. Retrieved Apr. 27, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/986862
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