探索糖尿病合并高血壓優(yōu)化治療之道
中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院作者：嚴曉偉 張新軍
文章號：W061640
關鍵字：糖尿病合并高血壓 RAS 利尿劑 厄貝沙坦
2010年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的中國糖尿病患病率調查結果顯示，我國現(xiàn)有糖尿病患者9240萬，糖尿病前期人數(shù)達1.48億，已經(jīng)超越印度成為了全球糖尿病第一大國。既往國內(nèi)外研究表明，約30%~80%的2型糖尿病患者合并高血壓，但此類患者的血壓達標率卻遠不盡如人意。由此可見，糖尿病合并高血壓的治療是臨床實踐中的難點，選擇那些作用機制明確、有臨床證據(jù)支持并得到指南推薦的藥物是提高降壓達標率的有效措施。
ARB對于糖尿病合并高血壓的治療價值 北京協(xié)和醫(yī)院嚴曉偉
超越降糖：降壓、蛋白尿達標更需要重視
高血壓是糖尿病的常見伴發(fā)疾病之一，兩者均為心腎事件鏈的重要環(huán)節(jié)，并存時會明顯增加血糖和血壓控制難度，還會加速心血管疾病、腎病和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展，升高糖尿病患者病死率。腎臟是2型糖尿病最常累及的靶器官之一，微量白蛋白尿（MAU）是早期腎臟損害的標志。大量臨床研究顯示，2型糖尿病患者出現(xiàn)MAU后，不僅腎病容易進展，逐漸出現(xiàn)蛋白尿及腎功能損害，而且心血管并發(fā)癥也顯著增加，心血管事件發(fā)生率及死亡率隨之升高，故MAU也是2型糖尿病患者心血管疾病的危險因素之一，應予以積極干預治療。
由此可見，2型糖尿病患者面對的威脅不僅來自高血糖，當合并高血壓和MAU時所伴隨的心血管事件風險進一步升高更不容小覷。
近年來，各國指南相繼為糖尿病合并高血壓患者的規(guī)范診療提供了指導。其中，美國高血壓學會（ASH）于2008年頒布的《高血壓合并糖尿病治療聲明》在更新降壓藥物治療流程的基礎上，首次將糖尿病合并高血壓的治療目標確定為“最大程度減少心腎終點事件”，并首次強調治療重點應同時包括降壓達標和蛋白尿達標。2010年發(fā)表的《糖尿病患者多重心血管危險因素綜合管理中國專家共識》也強調了降壓和控制MAU的重要性，肯定了加強2型糖尿病患者的MAU篩查并進行及時有效的干預，對于降低腎臟并發(fā)癥和大血管病變風險具有積極意義。
由此可見，對于糖尿病合并高血壓患者，僅僅降糖達標還遠遠不夠，必須同時兼顧降壓和降低蛋白尿，才能更有效地減少心腎終點事件，從而使患者更顯著獲益。
降壓治療：血壓、MAU及糖代謝三者兼顧
多數(shù)指南推薦，對于2型糖尿病患者，應將血壓控制在130/80mmHg以下，但是對于高齡、一般健康狀況較差或已經(jīng)發(fā)生嚴重缺血性心臟病的患者，嚴格的血壓控制可能會對預后產(chǎn)生不利影響，因此可將血壓＜140/90mmHg作為此類患者的降壓治療目標值。不同降壓藥物對于糖代謝的影響可能有所不同，因而選擇降壓藥物時既要考慮到其降壓效果和靶器官保護作用，還應注意到所選藥物對糖代謝的影響。指南對于糖尿病合并高血壓患者的藥物治療進行了以下推薦。
●ASH在《高血壓合并糖尿病治療聲明》中明確提出，應選擇能最大程度降低蛋白尿的降壓藥物，并建議所有高血壓合并糖尿病患者以血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）作為起始基礎治療。
●美國糖尿病學會（ADA）發(fā)表的《2009年糖尿病診療指南》有關藥物治療方面的建議與ASH指南相似，即藥物治療方案必須包括ARB或ACEI，如一種不能耐受，則用另一種替代。
● 美國腎臟基金會（NKF）發(fā)表的《糖尿病腎病診療指南》指出，對于高血壓伴MAU的1型或2型糖尿病患者，ARB或ACEI可有效延緩腎臟病進展；對于高血壓伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，ARB可有效延緩腎病進展，并優(yōu)于其他降壓藥物。
● 2010年末發(fā)表的《中國2型糖尿病防治指南（2010年版討論稿）》指出，選擇降壓藥物時應綜合考慮療效、心腎保護作用、安全性和依從性及其對代謝的影響等因素，ARB或ACEI是降壓藥物中的首選，聯(lián)合用藥也應以ARB或ACEI作為基礎。
● 2010年《糖尿病患者多重心血管危險因素綜合管理中國專家共識》推薦，ARB與ACEI是治療糖尿病伴高血壓的基石藥物。ARB在高血壓合并2型糖尿病患者中被推薦作為首先考慮選用的藥物。所有2型糖尿病患者一旦確診應常規(guī)篩查MAU，一旦出現(xiàn)MAU，無論有無高血壓，均應開始應用ARB或ACEI治療。
選擇ARB：遵循指南推薦、依托證據(jù)支持
國內(nèi)外指南建議清晰表明，ARB在糖尿病合并高血壓治療中具有一線地位。厄貝沙坦作為ARB中的代表藥物，其在降壓療效、靶器官保護和調節(jié)糖代謝異常方面積累了大量證據(jù)。與此同時，該藥上市十余年來的安全性受到臨床醫(yī)生的廣泛認可，使其成為糖尿病合并高血壓治療的首選藥物之一。
ARB/HCTZ對于糖尿病合并高血壓的治療價值 四川大學華西醫(yī)院張新軍
關于降壓：獲益明確、達標難行
臨床研究結果顯示，降壓治療對糖尿病合并高血壓患者的獲益明確，多數(shù)高血壓指南將此類患者的總體血壓控制目標定為130/80mmHg，但臨床上僅少數(shù)患者能實現(xiàn)血壓達標。據(jù)2010年3月發(fā)表于《中華心血管病雜志》的一項涉及我國22個城市、92家三甲醫(yī)院門診高血壓患者的橫斷面觀察性登記研究顯示，糖尿病合并高血壓患者血壓控制達標率僅為14.9%，遠低于總體達標率30.6%。
更強阻斷、更強降壓
阻斷AT1受體更強效、更持久厄貝沙坦獨有的環(huán)戊基結構與血管緊張素1型受體（AT1）的袋狀結構底部緊密嵌合，結構穩(wěn)定、親和力高、解離度低，優(yōu)于同類藥物。體外和體內(nèi)研究均證實，厄貝沙坦對AT1受體的阻斷作用強于同類藥物。此外，1999年發(fā)表的一項研究還顯示，厄貝沙坦不僅AT1受體阻斷率最高，而且其在48小時中每個時間節(jié)點上的阻斷作用均強于其他同類藥物。
降壓更強效、更持久2007年發(fā)表在《高血壓雜志》（J Hypertens）的一項薈萃分析表明，與包括纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦和替米沙坦等6種臨床常用ARB相比，厄貝沙坦治療24小時平均降壓療效未被其他ARB藥物超越。此外，厄貝沙坦降低晨峰血壓的效果與替米沙坦相當，在數(shù)值上優(yōu)于其他幾種ARB（圖1），說明厄貝沙坦降壓更強效、更持久。
全面心腎保護
降低MAU IRMA2研究（厄貝沙坦治療MAU研究）證實，經(jīng)厄貝沙坦150mg/d或300mg/d治療24個月后，尿白蛋白排泄率（UAER）分別降低24%和38%（圖2），1/3的患者UAER恢復正常，由MAU進展至顯性蛋白尿的風險下降70%，提示厄貝沙坦早期干預可有效預防糖尿病腎病。此外，一項入選3.8萬余例2型糖尿病患者的前瞻性觀察性研究表明，近1.7萬例患者從ACEI改服厄貝沙坦3個月和6個月后，MAU患者比例較換藥前分別顯著降低28.3%和49.6%。
改善內(nèi)皮功能抗動脈粥樣硬化一項發(fā)表于《美國心臟病學雜志》（Am J Cardiol）的研究表明，與安慰劑相比，厄貝沙坦300mg/d治療2個月能顯著改善輕度高血壓患者血流介導的肱動脈舒張功能。另一項發(fā)表于《循環(huán)》（Circulation）雜志的基礎研究表明，糖尿病小鼠經(jīng)厄貝沙坦治療20周后，主動脈粥樣硬化斑塊面積顯著縮小，厄貝沙坦可顯著抑制細胞增殖，降低膠原含量和AT1受體表達，減輕氧化應激和炎癥反應。該研究顯示，厄貝沙坦具有改善血管內(nèi)皮功能和抗動脈粥樣硬化的作用。
減少心腎終點事件厄貝沙坦糖尿病腎病研究（IDNT）顯示，與氨氯地平相比，厄貝沙坦300mg顯著降低糖尿病合并高血壓患者的心衰風險達35%，降低腎臟復合終點事件或死亡風險降達23%（圖3），使厄貝沙坦成為唯一與鈣通道阻滯劑（CCB）相比，更有效降低心腎終點事件的ARB。因此，2007年3月8日，厄貝沙坦獲得中國食品和藥品管理局批準，用于治療合并高血壓的2型糖尿病腎病，成為首先唯一擁有此適應證的ARB。
改善糖代謝2006年發(fā)表的一項意大利研究顯示，93例病程6個月以上的2型糖尿病合并代謝綜合征患者，在常規(guī)降糖藥物治療基礎上，加用厄貝沙坦150mg/d治療6個月和12個月后，穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）胰島素抵抗指數(shù)分別較基線水平顯著下降0.7和1.2。在另一項前瞻性、開放性、觀察性研究中，3259例高血壓合并代謝綜合征的患者接受厄貝沙坦治療6個月后，血糖水平較基線下降了9.5 mg/dl，降幅達12%；糖化血紅蛋白水平（HbA1c）較基線下降0.31%，降幅達4.6%。此外，患者體重、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和甘油三酯等各項指標也獲得顯著改善。
上述結果提示，厄貝沙坦可以通過改善胰島素抵抗的方式來改善患者的糖代謝。
綜上所述，2型糖尿病患者不僅需要科學合理地實現(xiàn)血糖達標，還應積極實現(xiàn)血壓達標和蛋白尿達標。因此，在制定糖尿病合并高血壓患者的降壓治療方案時，應兼顧藥物的降壓療效、對糖代謝的影響及其靶器官保護作用。厄貝沙坦具有強效降壓、顯著降低微量和大量蛋白尿、改善內(nèi)皮功能、抗動脈粥樣硬化作用以及減少心腎終點事件的特點，是糖尿病合并高血壓患者的核心用藥。
關于ARB/HCTZ：優(yōu)化選擇、更多獲益四川大學華西醫(yī)院張新軍
關于降壓：獲益明確、達標難行臨床研究結果顯示，降壓治療對糖尿病合并高血壓患者的獲益明確，多數(shù)高血壓指南將此類患者的總體血壓控制目標定為130/80mmHg，但臨床上僅少數(shù)患者能實現(xiàn)血壓達標。據(jù)2010年3月發(fā)表于《中華心血管病雜志》的一項涉及我國22個城市、92家三甲醫(yī)院門診高血壓患者的橫斷面觀察性登記研究顯示，糖尿病合并高血壓患者血壓控制達標率僅為14.9%，遠低于總體達標率30.6%。
關于機制：容量增多、RAS激活
制約糖尿病合并高血壓患者血壓達標的因素復雜，其中特殊的病理生理特點——全身和局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活以及容量負荷增多尤其值得重視。
容量（鈉）負荷增多糖尿病狀態(tài)引發(fā)全身和局部（尤其是腎臟）RAS激活帶來一系列水鹽平衡代謝改變。合并糖尿病的高血壓患者腎臟入球小動脈收縮不良，腎小球處于高灌注、高濾過狀態(tài)，腎小管重吸收葡萄糖增加，鈉重吸收隨之增加，導致全身容量（鈉）負荷增多。此外，高血糖導致血漿滲透壓升高，也增加了循環(huán)容量。全身性胰島素抵抗、交感神經(jīng)激活導致腎小管鈉重吸收進一步增加。
腎臟對高容量的自身調節(jié)失效合并糖尿病的高血壓腎臟局部RAS激活，近端腎小管重吸收葡萄糖和鈉增多，造成到達致密斑部位的氯化鈉減少，顆粒細胞釋放腎素減少，腎小管-小球反饋機制無法充分發(fā)揮，入球小動脈不能有效收縮，腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)得不到控制，形成惡性循環(huán)，使全身高容量（鈉）負荷狀態(tài)無法得到調節(jié)。
外周阻力增大全身RAS 和交感激活，加之胰島素抵抗、高胰島素血癥，共同促進血管內(nèi)皮損傷和結構重塑，使外周動脈血管順應性明顯減退，總外周阻力增大。
關于治療：針對機制、合理聯(lián)合
容量增多和RAS激活是糖尿病合并高血壓升壓和維持機制中最重要的環(huán)節(jié)，RAS阻斷劑和利尿劑治療均是針對病理生理機制的合理措施，且兩者聯(lián)合能進一步增強降壓效應，并減輕不良反應。
RAS阻斷劑的作用基礎研究顯示，ARB能通過阻斷血管緊張素Ⅱ和調節(jié)過氧化物酶活化受體（PPAR）γ來發(fā)揮降壓、減輕氧化應激和細胞增殖，以及改善內(nèi)皮功能障礙、組織炎癥和纖維化的多種作用。多項臨床研究的薈萃分析表明，與其他降壓藥物相比，ARB治療有益于降低糖尿病合并高血壓患者的終點事件風險，心衰和嚴重心血管事件風險降低尤為顯著。
利尿劑的作用基礎研究顯示，小劑量利尿劑的降壓作用并非源于容量減少。在持續(xù)用藥的情況下，通過體液和腎臟的反射調節(jié)機制可重建容量穩(wěn)定狀態(tài)。數(shù)周后利尿劑的降壓作用主要來自于小動脈平滑肌松弛使外周阻力下降，顯示出穩(wěn)定的降壓效應。多項大型臨床研究（如SHEP糖尿病亞組、ADVANCE、HYVET、UKPDS）均表明，包含噻嗪類利尿劑的聯(lián)合方案可通過有效降壓來顯著降低糖尿病患者大血管并發(fā)癥風險，獲益程度甚至超過非糖尿病高血壓患者。
利尿劑相關性糖代謝異常的分析及對策利尿劑治療糖尿病合并高血壓的療效明確，但臨床醫(yī)生仍對其可能產(chǎn)生的不良糖代謝影響心存顧慮。事實上，利尿劑對于糖代謝的影響與血鉀降低水平密切相關。SHEP試驗顯示，利尿劑治療后血鉀水平較基線降幅大于0.5mEq/L才會增加新發(fā)糖尿病，即利尿劑對血鉀的影響具有劑量依賴性。應用小劑量利尿劑[如氫氯噻嗪（HCTZ）12.5mg/d]后低血鉀發(fā)生率低于5%，而聯(lián)合RAS阻斷劑還能減輕利尿劑對血鉀的不利影響，從而消除糖代謝不良作用。2007年發(fā)表的一項研究顯示，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）聯(lián)合噻嗪類利尿劑較其他聯(lián)合方案[包括ACEI+β受體阻滯劑、ACEI+鈣通道阻滯劑（CCB）、β受體阻滯劑+噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑+CCB或CCB+噻嗪類利尿劑]對糖代謝的影響最小，證實兩者聯(lián)合的合理性。
關于ARB/HCTZ：優(yōu)化選擇、更多獲益
雙贏組合、指南推薦
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）與HCTZ的聯(lián)合目前被認為是一種雙贏之選，可干預RAS激活和血容量增多兩大主要升壓機制，具有雙重排鈉、減少血容量的作用，還可通過不同機制擴張血管來協(xié)同降壓。小劑量HCTZ能顯著提高ARB 的降壓療效，而ARB 可減輕HCTZ因減少血容量而引起的RAS激活和對糖、脂代謝的不利影響。
2008年ASH發(fā)表的《高血壓合并糖尿病治療聲明》指出，收縮壓高于目標血壓（130/80mmHg）20mmHg以上的糖尿病患者，起始治療應選用ARB或ACEI聯(lián)合噻嗪類利尿劑或CCB，顯示出ARB/HCTZ在糖尿病合并高血壓治療中具有重要價值。
2011 年發(fā)表的ADA 糖尿病診療指南明確指出，糖尿病合并高血壓患者降壓達標常需要多種藥物（≥2個）進行治療。聯(lián)合治療方案須包括ARB或ACEI，若需進一步控制血壓可加用利尿劑：當估算的腎小球濾過率（eGFR）≥30ml/（min•1.73m2）時，加用噻嗪類利尿劑；當eGFR＜30 ml（/ min•1.73m2）時，加用袢利尿劑。
強效降壓、持久平穩(wěn)
2007年發(fā)表的一項事后分析研究顯示，新診斷或單藥治療未達標的中重度高血壓合并糖尿病患者經(jīng)厄貝沙坦/HCTZ治療后，收縮壓下降21.4 mmHg（圖4）。
2008年發(fā)表的INCLUSIVE研究亞組分析顯示，厄貝沙坦/HCTZ能有效降低單藥治療血壓未達標的各種類型高血壓患者的收縮壓，其中2型糖尿病患者平均收縮壓降幅達18.2mmHg。因此，研究結果指出，糖尿病患者是厄貝沙坦/HCTZ治療的獲益優(yōu)勢人群之一。由此可見，厄貝沙坦/HCTZ適用于高血壓合并糖尿病患者的起始治療，以及單藥治療血壓未達標的替換治療。
2003年發(fā)表于《臨床治療學》（Clin Ther）雜志的一項研究顯示，厄貝沙坦300 mg/HCTZ 25 mg能24小時持久平穩(wěn)降壓，源于該藥在降壓谷/峰（T/P）比值（收縮壓和舒張壓分別為0.97和0.89）和平滑指數(shù)（SI）方面（收縮壓和舒張壓分別為7.8和6.4）的優(yōu)勢。
輕松達標、高效持久
我國一項多中心、開放、單一治療組研究入選968例輕、中度高血壓患者，治療第8周時，達標率（舒張壓＜90 mmHg）高達94%，且不良反應發(fā)生率與安慰劑相當。
INCLUSIVE研究的一項亞組分析旨在比較厄貝沙坦/HCTZ在各類患者人群中的血壓達標率，結果顯示，2型糖尿病患者達標率（舒張壓＜80mmHg）高達68%，遠高于我國門診調查中不足15%的達標率水平。
另有一項包含5項研究的匯總分析共納入1006 例坐位舒張壓（SeDBP）為95~110mmHg的高血壓患者，接受厄貝沙坦/HCTZ治療并隨訪6、12、24個月后，血壓達標率分別為80%、83%和81%，提示厄貝沙坦/HCTZ降壓達標不僅高效而且持久。
安全耐受、依從性好
2005年發(fā)表于《中華心血管病雜志》的一項研究也顯示，中國高血壓患者服用厄貝沙坦/HCTZ后，低血鉀發(fā)生率為0.4%，幾乎沒有咳嗽、下肢水腫和面色潮紅等不良反應報道。
2009年發(fā)表的一項多中心、無干預的真實世界臨床觀察性研究結果證實，厄貝沙坦/HCTZ治療6個月，不良事件發(fā)生率和因不良事件導致的停藥率僅分別為0.66%和0.27%，提示了厄貝沙坦/HCTZ
安全耐受、依從性好的特點。
性價比高、更適合中國高血壓患者
厄貝沙坦/HCTZ單片聯(lián)合制劑除了降壓療效占優(yōu)外，更重要的是，該藥是日治療費用最低的原研ARB單片復方制劑，性價比更高，更適合中國高血壓患者，尤其是合并糖尿病的高血壓患者。
綜上所述，厄貝沙坦/HCTZ配伍優(yōu)良、協(xié)同增效，能顯著提高糖尿病合并高血壓患者的降壓達標率，中國人群降壓達標率高達94%，且該藥安全耐受、性價比高，是糖尿病合并高血壓患者起始和維持聯(lián)合治療的優(yōu)選
總結
在高血壓和糖尿病流行形勢日益嚴峻的今天，糖尿病合并高血壓的患者將越來越多。臨床醫(yī)生應從此類患者的病理生理機制出發(fā)，遵循指南建議，在積極控制血糖的同時，選擇合理的單藥或聯(lián)合降壓治療方案，促進患者血壓和MAU全面達標。大量研究證據(jù)已經(jīng)證實，厄貝沙坦和厄貝沙坦/氫氯噻嗪單片復方制劑均有益于糖尿病合并高血壓患者的血壓控制和靶器官保護，可改善或不加重糖代謝異常，是糖尿病合并高血壓治療的核心藥物和優(yōu)化選擇。
河北省秦皇島市盧龍縣醫(yī)院 王仁友摘錄《心血管網(wǎng)》
