溫州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科 尤榮開
急性或慢性腎功能衰竭尿毒癥期繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害時稱為尿毒癥腦病（Uremicencephalopathy，UE），也稱腎性腦病，屬于代謝性腦病的范疇。而急性起病導致精神神經(jīng)癥狀者往往不具有特異性，臨床表現(xiàn)復雜，病情危重，往往容易延誤診治。如能及時恰當?shù)脑缙谠\斷與透析治療，可使病情明顯好轉(zhuǎn)。尿毒癥性腦病由1832年Riehard Bright在其一本著作中首先描述了這些癥狀。
【病因和誘因】
1．病因 UE的病因?qū)嶋H上也就是慢性腎衰竭（CRF）的病因。常見的病因有：腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病、多囊腎、梗阻性腎病等。
2．誘發(fā)因素 如感染、發(fā)熱、精神緊張、嚴重嘔吐、腹瀉或失水、中毒、尿路梗阻、急性應激狀態(tài)如嚴重創(chuàng)傷、大手術(shù)等。此外，尿毒癥患者普遍存在的高血壓、高血脂、貧血和心功能不全使腦血流灌注異常，致組織缺血缺氧，是UE發(fā)生的一個不可忽視的原因。
【發(fā)病機制】
尿毒癥腦病是ARF和CRF的嚴重并發(fā)癥，其發(fā)病機理迄今仍未十分明了，大量的實驗研究均未能確定尿毒癥的神經(jīng)毒素，說明非單一因素從中起了作用，可能是多因素作用的結(jié)果。包括以下幾方面因素。
1．毒素潴留中毒 已知尿毒癥患者體液內(nèi)有200余種分子量大小不同的物質(zhì)的濃度高于正常，這些物質(zhì)可以對機體產(chǎn)生毒性作用，但不一定引起尿毒癥腦病。有許多物質(zhì)曾被當作尿毒癥毒素，而實際上僅有少數(shù)物質(zhì)得到肯定。以前專家們試圖將尿毒癥時濃度升高的物質(zhì)當作尿毒癥毒素，如肌酐和尿素氮，但是患者和猴用高尿素的透析液透析之后，盡管血尿素濃度仍然很高，但神經(jīng)癥狀得到了顯著的改善。而且向犬體內(nèi)灌注高濃度的肌酐也不會產(chǎn)生任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
血中毒素積聚可使腦內(nèi)毒性物質(zhì)大量蓄積，妨礙腦的脈絡(luò)叢移除神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物和阻斷膠質(zhì)細胞的傳導作用，并可改變Na -K 泵的功能，腦內(nèi)三磷酸腺苷酶活性降低，腦對三磷酸腺苷的利用能力障礙，不能象正常那樣從三磷酸腺苷產(chǎn)生二磷酸腺苷（ADP）、AMP及乳酸鹽，三磷酸腺苷升高，非曲直使磷酸果酸激酶的活性受到抑制，進而阻斷糖的酵解并影響氧的消耗，腦的代謝率也相應降低，突觸的傳遞受到干擾，神經(jīng)元間的相互作用減弱，腦功能減退。
2．神經(jīng)遞質(zhì)學說 自從各種神經(jīng)遞質(zhì)被確定和檢出之后，研究的焦點對準了腎功能不全患者神經(jīng)遞質(zhì)的改變。肌酐的代謝產(chǎn)物（胍、甲基胍和胍基琥珀酸）可抑制培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)元對γ-氨基丁酸（γ-GABA）和甘氨酸的反應，從而可能干擾神經(jīng)的傳導。但是，在尿毒癥患者體內(nèi)濃度條件下，只有胍基琥珀酸具有抑制作用，其它的胍基類復合物僅在比體內(nèi)濃度高很多的情況下才產(chǎn)生毒性作用。尿毒癥時腦內(nèi)氨基酸代謝發(fā)生了改變，同樣可能引起神經(jīng)遞質(zhì)間的不平衡。尿毒癥大鼠體內(nèi)5-經(jīng)色胺和色氨酸的濃度增高，而去甲腎上腺素和多巴胺的濃度下降。垂體-下丘腦-腎上腺軸調(diào)節(jié)兒茶酚胺分泌的功能發(fā)生紊亂，與尿毒癥患者的抑郁癥狀有關(guān)。
3．甲狀旁腺素（PTH） 是目前唯一肯定引起臨床癥狀的物質(zhì)。Guisado及其同事發(fā)現(xiàn)犬發(fā)生急性尿毒癥后，EEG慢波活力增加，而事先切除甲狀旁腺則可防止這些EEG改變的發(fā)生。同樣，將PTH注入正?；蚣谞钆韵偾谐蟮哪蚨景Y動物體內(nèi)，均可導致EEG異常的發(fā)生，撤除PTH，則EEG改變恢復正常。這也說明PTH的神經(jīng)毒性。原發(fā)和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的患者也同樣出現(xiàn)EEG異常，甲狀旁腺切除術(shù)后，兩組患者的EEG異常均得到糾正。一項對13例長期透析患者的研究發(fā)現(xiàn)EEG慢波功率與N-端PTH的濃度相關(guān)，甲狀旁腺切除或用維生素D治療而降低PT H水平，均能減少EEG慢波。PTH神經(jīng)毒性的機理尚有爭議。一種可能性為引起腦內(nèi)鈣的含量增加，干擾了細胞功能。Fraser等從尿毒癥大鼠腦內(nèi)分離出突觸小體（神經(jīng)末梢突觸前囊泡，含有線粒體，代謝非常旺盛），發(fā)現(xiàn)由于鈉離子濃度梯度和ATP增加使鈣的攝取增加，使胞漿內(nèi)鈣濃度升高。甲狀旁腺切除術(shù)可抑制鈣的攝入，給予甲狀旁腺的提取物能復制出Ca 2十攝取的增加。因此，PTH可以改變細胞內(nèi)Ca 2十的代謝，導致神經(jīng)元功能異常。另一種可能性是PTH增強了鈣的毒性。但是，并非所有的高鈣血癥患者都有精神癥狀。另外，PTH不能經(jīng)透析清除，而大多數(shù)患者的癥狀在透析后都能改善。因此，PTH只是引起尿毒癥性腦病的因素之一。
4．其它因素 除了上述因素以外，還有代謝性酸中毒、水電解質(zhì)紊亂、高血壓、腦耗氧量減少、能量代謝障礙、蛋白質(zhì)及氨基酸代謝障礙、毛細血管通透性異常，以及藥物蓄積中毒等因素，可以導致尿毒癥腦病。代謝紊亂：文獻指出尿毒癥常伴血鈉和血漿滲透壓降低，因而產(chǎn)生腦水腫，24h 血鈉低于125mmo l/L 時，即可產(chǎn)生腦功能障礙；血鉀高于6. 5m mol/L 時，加重腦水腫昏迷；酶活性受抑，如CRF患者體內(nèi)存在一種紅細胞轉(zhuǎn)酮酶活性抑制物質(zhì)等。高血壓及腦血管痙攣。也有作者認為尿毒癥腦病的臨床特征和尿毒癥的生化改變及尿毒癥的嚴重程度無明顯關(guān)系，但和慢性腎衰的進展速率有關(guān)。
【病理】
根據(jù)尸檢研究，尿毒癥性腦病的腦組織學改變多為非特異性，可能與原發(fā)病相關(guān)。多無腦水腫，神經(jīng)變性常見，但部位不定。大腦皮質(zhì)的顆粒層可見壞死灶，約10%腦內(nèi)有小點狀出血，僅2%見到局灶性膠質(zhì)增生。病理表現(xiàn)主要為皮質(zhì)神經(jīng)元腫脹，潰變等急性病變和固縮、核仁消失等慢性病變共存。另還可見微灶性細胞壞死，小血管壁增厚，管腔變窄閉塞。
【臨床表現(xiàn)】
在臨床中常見的主要表現(xiàn)有意識障礙，精神障礙，癲癇發(fā)作及不自主運動等，亦有少見的表現(xiàn)如視力驟降等。尿毒癥腦病的臨床癥狀及嚴重程度與Cr值和腎功能不全進展速度不完全成比例，病人之間癥狀可不完全相同，一個病人可僅有單一癥狀或幾種癥狀共存；而且同一病人在短時間內(nèi)癥狀波動大，這符合代謝性腦病的特點。
不論慢性腎功能衰竭的病因是什么，尿毒癥腦病的表現(xiàn)大致相似，癥狀波動性較大，其特征因人而異，主要有以下幾個方面的表現(xiàn)。
1．意識改變 對周圍環(huán)境的注意及知覺障礙，是尿毒癥腦病的最早及最可靠的指征。病人容易疲勞，注意力不集中，記憶力減退，尤以近事遺忘、智力衰退等較為常見。病情輕者需借助智力檢查才能發(fā)現(xiàn)，故易誤診和漏診。重者意識障礙極為普遍，其程度可自嗜睡至昏迷，一些患者可出現(xiàn)木僵。
2．精神癥狀
①抑郁狀態(tài)：病人可從腦衰弱狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榫窕顒悠毡橐种萍斑t鈍。
②躁狂狀態(tài)：可從欣快感、激越發(fā)展至情緒高昂，言語、動作增多，但較抑郁狀態(tài)少見。
③譫妄、幻覺和妄想：在意識模糊時可出現(xiàn)譫妄,表情煩躁不安，喃喃囈語或興奮激動，注意力、記憶力、定向力均不佳，思維不連貫，并可出現(xiàn)錯覺和幻覺，人格解體和非現(xiàn)實感，妄想和類精神分裂癥表現(xiàn)也可在尿毒癥腦病病人中見到。計算力、判斷力常有障礙。
3．撲翼樣震顫 撲翼樣震顫是診斷尿毒癥腦病的重要指標，但它非尿毒癥腦病所特有，也可見于其他代謝性腦病，如肝昏迷等。病人一旦出現(xiàn)意識障礙。幾乎都會出現(xiàn)這種體征。
4．震顫 細的或粗的震顫，尤以手及舌的意向性震顫，常在尿毒癥腦病中見到，而且是診斷本病的敏感指標之一，常先于撲翼樣震顫出現(xiàn)。
5．肌陣攣 多灶性肌痙攣也很常見，主要累及面部及肢體近端諸肌，表現(xiàn)為突然、急速、不規(guī)則、不對稱的肌肉抽搐。
6．癲癇 癲癇是臨床主要癥狀之一?？梢员憩F(xiàn)為一次性發(fā)作，也可為多次反復發(fā)作。既往有癲癇發(fā)作史或腦損害病史的患者，即使在慢性腎功能衰竭的早期，也可以有癲癇的發(fā)作，而且發(fā)作頻度較高。一般說，癲癇的發(fā)作可無先兆癥狀，但有些患者以運動性不安、躁動、恐慌、肌肉抽動或肌陣攣發(fā)作等為先導。低鈉血癥可導致癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作可呈大發(fā)作，也可呈局灶性發(fā)作。發(fā)作時伴有腱反射亢進、肌強直、病理征陽性。腦電圖主要表現(xiàn)為θ節(jié)律減慢，陣發(fā)性雙側(cè)性同步慢波，對光刺激異常敏感，可出現(xiàn)高波幅突發(fā)性慢波。
8．其他癥狀 如視力突然下降；共濟失調(diào)、肌肉震顫、手足搐搦等。
尿毒癥腦病根據(jù)臨床表現(xiàn)，可分為以下5型：意識障礙型、精神障礙型、癲癇發(fā)作型、不自主運動型、視力驟降型等。
【輔助檢查】
1．腦血流圖 非侵入性方法檢測腦血流量，診斷尿毒癥性腦病的結(jié)果不可靠。有研究表明，透析患者不論有無神經(jīng)系統(tǒng)疾病，腦血流量都增加，其增加量與全血粘滯度和血紅蛋白成反比。重組促紅細胞生成素治療以后，腦血流量恢復正常，說明血流量增加是為了代償慢性腎衰患者的貧血。
2．頭顱影像學檢查 影像學檢查可以為尿毒癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損提供客觀依據(jù)，亦可作為尿毒癥性腦病的輔助檢查常規(guī)手段。頭顱CT、MRI主要表現(xiàn)為腦萎縮：表現(xiàn)為彌漫性腦回變窄，腦溝增寬，腦室、腦池擴大，且以額、顳葉為主。也可以表現(xiàn)局部病灶，如低密度病灶或（和）長T1、T2異常信號灶，主要病灶部位為基底節(jié)、放射冠區(qū)、枕葉、丘腦、顳葉、橋腦、島葉、頂葉等，大小在0.4cm×0.3cm～0.8cm×0.6cm不等，類圓形，邊緣清楚；CT圖像呈低密度影，CT值17～23Hu，而MRI 圖像上呈長T1、T2異常信號。
3．腦脊液（CSF）檢查 對腎衰患者CSF研究的文章多產(chǎn)生于透析治療普遍應用之前， 所以對其結(jié)果的理解當持謹慎的態(tài)度。有研究發(fā)現(xiàn)，60%的CSF淋巴細胞增多患者頸背肌張力增強。另一項對輕癥氮質(zhì)血癥患者（尿素氮＞27 mmol / L）的研究發(fā)現(xiàn)，其中12 % 白細胞計數(shù)＞0.05×10 9 / L，而58 %CSF 蛋白濃度增高（＞1.0 9 / L）。CSF蛋白濃度或淋巴細胞增多的量與尿素氮濃度之間沒有相關(guān)性， 但是CSF蛋白濃度增高者死亡率較高。Freman等研究發(fā)現(xiàn)19個尿毒癥患者中的18個有血腦屏障的缺陷，透析后轉(zhuǎn)為正常。臨床上發(fā)現(xiàn)與主訴肌肉抽搐具有相關(guān)性的唯一因素是CSF磷的濃度增高。尿毒癥時血腦屏障的破壞， 使中樞神經(jīng)系統(tǒng)易受血循環(huán)中毒素的影響。
4．腦電圖（EEG） 尿毒癥腦病腦電圖改變出現(xiàn)率高達80～100%。其早期即有腦電圖異常，隨著尿毒癥的加重或改善而變化，因而腦電圖檢查有助于尿毒癥病人的早期診斷，腦電圖的動態(tài)觀察可以了解病情轉(zhuǎn)歸。不過尿毒癥腦病時的腦電圖改變并無特異性，主要為彌漫性慢波，喪失正常的α節(jié)律，θ及δ波增多，有癲癇發(fā)作者可見棘波，高振幅突發(fā)性慢波的發(fā)生率為16％。有人認為較為特異者為光刺激后產(chǎn)生肌痙攣的波形改變。對慢性腎衰腦電圖有顯著異常的病人進行透析，開始6個月腦電圖變化不大，以后逐漸恢復正常，腎移植6個月后腦電圖也恢復正常。
【診斷】
尿毒癥性腦病的診斷依據(jù)。
1．符合尿毒癥診斷：GFR＜25ml/min，血BUN＞21.42mmol/L，血Cr＞442μmol/L，已有明顯尿毒癥臨床癥狀。
2．既往無神經(jīng)精神病史，在尿毒癥期間出現(xiàn)神經(jīng)、精神紊亂癥狀。
3．在透析前出現(xiàn)癥狀，透析后癥狀緩解。
4．排除透析性腦病、抗生素性腦病，以及其他原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如腦血管疾病等。
【鑒別診斷】
尿毒癥性腦病應與以下疾病鑒別：高血壓腦??；透析治療所致的失衡綜合征；肝性腦?。黄渌到y(tǒng)性疾病所致神經(jīng)系統(tǒng)損害。另在臨床中尤其是對于老年意識障礙的患者，需注意與糖尿病酮癥酸中毒、低血糖昏迷、腦血管意外等進行鑒別， 避免臨床延誤診治。
【治療】
目前，尿毒癥腦病尚無肯定有效的治療方法。但以下一些治療措施對患者有幫助。
1．透析療法 充分的維持性透析治療，不僅對慢性腎功能衰竭，而且對其并發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀和體征有良好的治療作用，使病情得到控制，癥狀得到改善。神經(jīng)癥狀輕者，甚至可以完全恢復，但病情嚴重的患者則難以完全恢復。目前，主張盡早開始透析。肌酐清除率降至10ml／min時便可開始，以防透析過晚時，因神經(jīng)病變嚴重而難以恢復。初始因液透析的患者應從誘導透析開始，先從多次透析、短時透析做起，以防透析失衡綜合征的發(fā)生。患者適應以后，再進行規(guī)律性血透。每次透析4小時，每周透析2次，重癥患者每周透析次數(shù)還可以增加。避免應用低鈉透析液以防血滲透壓下降過快。治療期間禁服氫氧化鋁，以防血及腦中鋁濃度增高，引起鋁中毒。發(fā)生鋁中毒的患者可服用去鐵胺進行驅(qū)鋁治療。
腹膜透析也是治療尿毒癥的常用方法。腹膜透析清除大分子量及中分子量毒物的效果常常優(yōu)于血液透析。l臨床觀察的結(jié)果表明，尿毒癥腦病患者通過腹膜透析大量清除中分子量物質(zhì)以后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及神經(jīng)電生理檢查的結(jié)果均得到改善。
腎移植是治療慢性腎功能衰竭有效的措施。大量腎移植病例表明，腎移植成功以后，腎功能可在較短的時間內(nèi)得到恢復，血液中中分子量物質(zhì)明顯減少，神經(jīng)系統(tǒng)病變減輕，腦電圖恢復正常，全身癥狀，包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失。
2．支持療法 注意糾正營養(yǎng)不良，給予高生物價蛋白質(zhì)的低蛋白飲食，補充必需氨基酸及其相應的酮酸。補充維生素及微量元素。保證充足的能量攝入，以利于維持正氮平衡。注意鈣的補充，以防低鈣血癥、高磷血癥及減輕繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。口服鈣劑首選碳酸鈣。腎小球濾過率（GFR）＜40ml／min時，因鈣開始降低，應給予補鈣，每天補充鈣1．2～1．59，當GFR＜10ml／min，則每天應補充2克左右。注意糾治能引起腎功能惡化的可逆因素，如電解質(zhì)紊亂、脫水、酸中毒、感染、高血壓及心力衰竭等。
3．避免藥物毒性 已知一些頭孢類抗生素可以引起癲癇發(fā)作，故應慎用。腎功能減退時，由腎臟代謝排泄的藥物數(shù)量減少，用藥時應根據(jù)腎功能情況減量或調(diào)整劑量，以免藥物潴留中毒引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。
4．對癥處理 癲癇發(fā)作應予鎮(zhèn)靜及抗癲癇藥物處理，靜脈注射安定10～20mg，或肌肉注射苯巴比妥鈉0．1～0．29，必要時可以重復。同時口服苯妥英鈉0．1～0．29，一日3次。并根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥劑量。發(fā)生腦出血或腦血栓，可給予相應的處理，由此產(chǎn)生腦水腫的患者，除了可以用脫水劑進行治療外，還可以采用透析療法進行脫水，不過，腦出血的患者只適合用無肝素透析的方法進行治療。
參考文獻
1．徐旭軍．影像學分析在尿毒癥性腦病中的應用．西南軍醫(yī)，2008；10（2）：48-49．
2．李付勇，魏連波，孫少鵬等主編．神經(jīng)科急癥治療學．第1版．天津：天津科學技術(shù)出版社，2009：250-252．
3．唐舸．尿毒癥腦病相關(guān)因素的探討．華夏醫(yī)學，2001；4（6）：833-834．
4．王海燕．腎臟病學．第2 版．北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：1417- 1425．
5．楊明山．神經(jīng)科急癥診斷治療學．第1版．武漢：湖北科技出版社，1995：423- 427．
6．趙鳳梅，陳建榮．電解紊亂在尿毒癥腦病發(fā)病中的作用．內(nèi)科急危重癥雜志， 2000；6（4）：189．
7．楊俊偉，鄭豐．低鈉血癥的病理生理與臨床．腎臟病與透析腎移植雜志，1996；5（1）：86．
8．葉任高，沈清瑞．腎臟病診斷與治療學．第1 版．北京：人民衛(wèi)生出版社，1994：552．
