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我國(guó)的肺癌發(fā)病率位居各癌種首位，其中85%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌。研究肺癌的免疫機(jī)制，尤其是在殺傷腫瘤細(xì)胞中起到關(guān)鍵作用的T細(xì)胞的功能狀態(tài)，對(duì)于開(kāi)發(fā)新型免疫療法和改善病人響應(yīng)治療具有重要意義。由于腫瘤內(nèi)細(xì)胞種類(lèi)多、亞型多，且腫瘤間異質(zhì)性大，只有開(kāi)展單細(xì)胞水平的研究才能真正獲得系統(tǒng)詳盡的腫瘤免疫圖譜，從而助力于腫瘤免疫療法的發(fā)展及有效的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。

張澤民教授

2017年6月，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC中心、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心張澤民課題組及其合作者，曾在Cell雜志發(fā)表肝癌T細(xì)胞圖譜研究成果，為腫瘤免疫的圖譜繪制及其他腫瘤的類(lèi)似研究提供基礎(chǔ)。

時(shí)隔一年，2018年6月26日，張澤民研究組攜手北京大學(xué)第三醫(yī)院胸外科閆天生研究組，在Nature Medicine雜志發(fā)表了肺癌T細(xì)胞免疫圖譜研究成果，文章題為“Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing”。

在此前研究的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)國(guó)際領(lǐng)先的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)分析方法，在單細(xì)胞水平完整繪制了與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的T淋巴細(xì)胞圖譜，揭示了肺癌T細(xì)胞的亞群分類(lèi)、組織分布特征、腫瘤內(nèi)群體異質(zhì)性及藥物靶基因表達(dá)情況，鑒定了跨組織分布的 T 細(xì)胞類(lèi)群及亞群間潛在的狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系，為肺癌免疫治療提供了新的臨床標(biāo)志物。

據(jù)悉，該研究是迄今針對(duì)腫瘤相關(guān)T細(xì)胞的最大規(guī)模的單細(xì)胞組學(xué)研究，該項(xiàng)研究完成了來(lái)自14例非小細(xì)胞癌初治患者外周血、癌組織及癌旁組織的12,346個(gè)T細(xì)胞的單細(xì)胞測(cè)序工作；共繪制了非小細(xì)胞肺癌的16個(gè)T細(xì)胞功能亞群、各亞群的組織分布特征及亞群間的狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系等免疫特征。同時(shí)，基于T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及T細(xì)胞受體（TCR）序列，該研究鑒定出兩群跨組織分布的效應(yīng)T細(xì)胞，且這兩群細(xì)胞具有潛在的遷移屬性。

腫瘤相關(guān)T細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌中的解剖和聚集

腫瘤微環(huán)境中的殺傷性CD8 T細(xì)胞由于長(zhǎng)期接受抗原刺激，會(huì)出現(xiàn)被稱(chēng)為“耗竭”（exhaustion）的失能狀態(tài)。該研究發(fā)現(xiàn)，肺癌浸潤(rùn)T細(xì)胞主要包括三個(gè)亞群，除了耗竭細(xì)胞，另外兩個(gè)T細(xì)胞群體展現(xiàn)出較低的耗竭狀態(tài)，并與耗竭細(xì)胞可能存在狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系，因此被定義為“耗竭前”細(xì)胞。此外，相對(duì)于耗竭細(xì)胞，“耗竭前”細(xì)胞與肺腺癌病人的預(yù)后顯著相關(guān)，可作為肺腺癌提供了新的臨床標(biāo)志物。

同時(shí)，研究人員還繪制了CD4+效應(yīng)T細(xì)胞、CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的特征，發(fā)現(xiàn)這兩群效應(yīng)T細(xì)胞在肺癌患者里有較高的克隆擴(kuò)增，并且具有較高的細(xì)胞遷移通路的活性。從組織分布角度分析發(fā)現(xiàn)這兩群細(xì)胞在外周血、癌旁組織、組織里都有分布。

靶向抑制殺傷性免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也是免疫治療的一條重要思路。過(guò)去的研究通常將腫瘤內(nèi)部的Treg作為一個(gè)整體與癌旁及外周血中Treg進(jìn)行比較。而該研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)TNFRSF9的表達(dá)可以從肺癌浸潤(rùn)Treg中區(qū)分出一群處于激活狀態(tài)的Treg，該群Treg中抑制功能相關(guān)基因的表達(dá)水平更高，暗示其為腫瘤中真正發(fā)揮抑制功能的Treg細(xì)胞。同時(shí)，激活態(tài)Treg的比例與肺腺癌病人的預(yù)后相關(guān)，可作為另一可靠的臨床標(biāo)志物。

該研究工作為后續(xù)的相關(guān)研究工作提供了極有價(jià)值的數(shù)據(jù)資源，也為更深入理解肺癌相關(guān)T細(xì)胞的免疫特質(zhì)提供了可靠的基礎(chǔ)。可幫助指導(dǎo)肺癌病人的臨床分型，也為病人的精準(zhǔn)治療提供了新的思路。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC中心博士研究生郭心怡、張園園，博士后鄭春紅，前沿交叉研究院博士生鄭良濤，北醫(yī)三院胸外科主治醫(yī)師宋金濤為該論文并列第一作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC中心、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心張澤民，及北醫(yī)三院胸外科主任閆天生為該論文的共同通訊作者。