超聲治療讓一位特發(fā)性震顫（essential tremor）患者停止了震顫，完成了十年來的第一次握手。
超聲波能量可用于改變大腦活動和治療疾病——但前提是，科學(xué)家要了解其作用機制。
一天，一名男性患者走進了醫(yī)院。他患有嚴(yán)重的震顫癥，手抖到無法寫字，甚至無法拿一杯水。醫(yī)生為他頭部裝上一個設(shè)備，然后讓他躺下，以進行磁共振成像（MRI）掃描。掃描開始后，一名醫(yī)生按下一個按鈕，他頭部的設(shè)備就開始運作了。神奇的是，他的震顫停止了。他可以平穩(wěn)地拿起紙筆，清晰地簽下自己的名字。
這并不是什么虛假廣告，你可以在網(wǎng)上看到這類療法的視頻。該技術(shù)的核心是使用 MRI 來引導(dǎo)超聲波（超聲波最有名的應(yīng)用是產(chǎn)前診斷）聚焦于患者大腦的特定區(qū)域。亞利桑那州立大學(xué)（Arizona State University）研究非侵入性腦部刺激的神經(jīng)科學(xué)家 W. Jamie Tyler 指出，他們透過顱骨，將超聲波聚焦于丘腦的一部分，精準(zhǔn)度可以達到一粒米那么大。在這種情況下，超聲波會加熱，并殺死丘腦中的神經(jīng)元。（特發(fā)性震顫——一種運動障礙疾病，它是由于丘腦發(fā)生病變而引起的，全球有數(shù)百萬人患有特發(fā)性震顫。）去年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)將超聲聚焦丘腦切除術(shù)用于治療那些對藥物無響應(yīng)的特發(fā)性震顫患者。
現(xiàn)在，一些科學(xué)家把目光投向另一個前沿。以色列技術(shù)學(xué)院（Technion–Israel Institute of Technology）的生物醫(yī)學(xué)工程師，現(xiàn)在在紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心（New York University Langone Medical Center）建立實驗室的 Shy Shoham 表示，超聲波可以精妙地影響大腦，由于它在不殺死神經(jīng)元的情況下，可以增強或抑制神經(jīng)元活性，所以在治療其它運動障礙、抑郁癥、焦慮和一系列難治性神經(jīng)精神障礙上極具潛力，并且超聲治療簡單便捷，還無痛無創(chuàng)。
這種被稱為聚焦超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)（focused-ultrasound neuromodulation）的新興技術(shù)使用的能量比用于治療震顫的能量要低至少一個數(shù)量級。Shoham 指出，這是因為神經(jīng)調(diào)節(jié)不需要殺死腦細(xì)胞，只需要“稍微調(diào)節(jié)一下神經(jīng)系統(tǒng)”便可。
在某種程度上，其它非侵入性技術(shù)已經(jīng)可以使用磁場或直流電來做到這一點。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）已經(jīng)在美國、歐盟和其他地方被批準(zhǔn)用于治療那些對藥物無響應(yīng)的抑郁癥患者。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct-current stimulation, tDCS）已經(jīng)在歐盟獲得批準(zhǔn)，用于治療抑郁癥和疼痛，并在實驗基礎(chǔ)上得到廣泛應(yīng)用。
但這些方法對神經(jīng)元的影響是多種多樣，難以測量的，并且在穿透深度和聚焦方面相對局限。電和磁信號強烈地影響大腦表面附近的細(xì)胞，但是在深度增加一兩厘米后，就會衰減，產(chǎn)生梯度效應(yīng)。相比之下，超聲波可以高精度地瞄準(zhǔn)。德國萊布尼茨工作環(huán)境和人為因素研究中心（Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors）的大腦刺激先驅(qū) Michael Nitsche 表示，他們之所以看好超聲在腦部治療上的潛力，是因為它能選擇性地影響大腦深部，而這一點是電磁方法所做不到的。
研究人員和臨床醫(yī)生逐漸重視這一技術(shù)。自 2007 年以來，PubMed 數(shù)據(jù)庫中收錄了大約 280 篇“超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)（ultrasound neuromodulation）”相關(guān)文獻，比前十年增加了 14 倍。各項資金也開始涌入，其中有一個來自美國國防部高級研究計劃局（US Defense Advanced Research Projects Agency）的撥款，專門用于開發(fā)神經(jīng)成像和神經(jīng)調(diào)節(jié)的超聲設(shè)備。然而一些重要的問題仍有待解決，并且超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)真正進入臨床還需要好幾年。這些問題中最重要的一個是，超聲波對大腦內(nèi)的神經(jīng)元起到了什么樣的作用。加州斯坦福大學(xué)（Stanford University）的神經(jīng)放射學(xué)家 Raag Airan 指出，他們知道有很多事情正在發(fā)生，但他們不知道的是，到底發(fā)生了什么。
與此同時，該技術(shù)在映射腦內(nèi)神經(jīng)回路以及回答其它臨床和基礎(chǔ)研究問題上也大有可為。
2014 年，Airan 開始進入超聲波腦部刺激領(lǐng)域，他當(dāng)時使用的是在約翰霍普金斯醫(yī)院（Johns Hopkins Hospital）地下室發(fā)現(xiàn)的一些積灰已久的設(shè)備。此前，Airan 一直專注于放射學(xué)研究。在深入調(diào)研文獻后，他了解到，80 多年前，研究人員把蛙腿和心臟放入鹽溶液中，超聲波通過溶液時，肌肉會收縮。這是超聲波對神經(jīng)細(xì)胞活動影響的首次證明之一。 1958 年，基于貓的實驗表明，超聲波可以影響動物對光線的神經(jīng)反應(yīng)。
半個世紀(jì)之后，Tyler 等人的工作為這些實驗的機制提供了線索。Tyler 團隊使用培養(yǎng)的小鼠海馬腦片，發(fā)現(xiàn)超聲通過激活電壓門控鈉和鈣通道，觸發(fā)了神經(jīng)沖動。2010 年，研究人員發(fā)現(xiàn)，超聲可以遠(yuǎn)距離刺激麻醉小鼠運動皮層的腦細(xì)胞。幾年之后，法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院（French National Institute of Health and Medical Research, Inserm）的研究人員發(fā)現(xiàn)，超聲刺激大腦，可以控制清醒猴子的眼部運動。
最終，2014 年，Tyler 小組將該技術(shù)應(yīng)用于人類。他們使用超聲刺激人的體感皮層——處理觸覺信息的大腦區(qū)域。2016 年，韓國天主教大學(xué)（Catholic University of Korea）的 Seung-Schik Yoo 領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在 Tyler 等人工作的基礎(chǔ)上，利用超聲刺激控制視力的初級視覺皮層。
猴子和人類的研究突出了該技術(shù)的兩個關(guān)鍵好處。Nitsche 指出，首先，它們證明了，使用其它非侵入性技術(shù)激活的大腦區(qū)域也可以通過超聲波實現(xiàn)更精確的刺激。其次，早期的研究使用的是麻醉動物，最近的研究表明，在完全清醒的靈長類動物身上，超聲波也可以驅(qū)動大腦活動和相應(yīng)的復(fù)雜行為，并有可能刺激更深的大腦區(qū)域。Shoham 表示，這一點非常重要。
仔細(xì)閱讀這些論文后，Airan 對聚焦超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)非常感興趣。但是，從臨床角度來看，他發(fā)現(xiàn)，報道的臨床效益很小。Airan 認(rèn)為，人類研究表明，它是有效果的。但作為一名醫(yī)生，他需要的不是它有效果，而是需要它能按照預(yù)期，產(chǎn)生相應(yīng)的效果，并且該效果不是時有時無，而是穩(wěn)定可靠，每次都有的。
當(dāng)將 TMS 磁傳感器放置在受試者大腦的運動區(qū)域時，受試者的手指會不自主地彎曲抽搐。Airan 推斷，如果超聲波以相同的力量影響神經(jīng)細(xì)胞，受試者也應(yīng)該產(chǎn)生類似的行為反應(yīng)。但是在軀體感覺實驗中，即使是最大能量級的超聲刺激產(chǎn)生的效果也是微小的，結(jié)果僅相當(dāng)于提高了神經(jīng)敏感性測試（一種被稱為兩點辨別的測試。在該實試驗中，在受試者體表距離很近的兩點進行刺激，如果患者能區(qū)別兩點，就進一步縮小距離，直到只能感受到一點為止）的結(jié)果。
盡管超聲刺激的精準(zhǔn)度和穿透力都很好，但超聲波在大腦中的作用往往比電磁刺激要弱得多，而且難以研究。超聲波是一種壓力波，人們認(rèn)為由它造成的震動非常小，這種震動在細(xì)胞和大腦切片電生理研究中甚至無法產(chǎn)生信號。這與其它大腦刺激方法不太一樣，因為其它方法傳輸?shù)氖请姶挪?，研究起來較為方便。此外，超聲波對嚙齒動物的作用受到麻醉水平的影響。
Airan 使用約翰霍普金斯醫(yī)院的舊超聲設(shè)備，對大鼠開展了研究。他給大鼠戴上超聲頭盔，給與刺激的同時觀察大鼠的尾巴是否彈動。然而，只有在三分之一的情況下，大鼠的尾巴才會彈動。鑒于此，為了獲得更強大和更可靠的效果，Airan 借鑒了腫瘤學(xué)實驗的經(jīng)驗——臨床腫瘤學(xué)家將抗癌藥物包裹在可以識別腫瘤細(xì)胞表面特定分子的納米顆粒中，從而更精準(zhǔn)地殺傷腫瘤。同樣，Airan 的團隊首先將藥物加載到納米顆粒中，然后將其注入嚙齒動物體內(nèi)。之后，研究人員將超聲波應(yīng)用于大腦，從而讓納米顆粒的外殼蒸發(fā)，釋放藥物到周圍組織中（圖“超聲藥物遞送”）。
據(jù) Airan 解釋，他們已經(jīng)知道很多藥物在大腦中的作用機制。如果他們可以用超聲來控制藥物在何時何地被釋放到大腦中，那么他們就可以通過觀察大腦的哪些部分受到了藥物影響，從而確定超聲刺激的準(zhǔn)確深度。
在今年早些時候發(fā)表的一項研究中，Airan 在大鼠癲癇模型上利用超聲波精確地觸發(fā)異丙酚釋放（一種減緩大腦和神經(jīng)系統(tǒng)活動的麻醉劑）。Airan 表示，他們能夠完全遏制癲癇發(fā)作。而且“如果你能夠阻斷癲癇發(fā)作，那么你肯定可以阻斷常規(guī)的大腦活動”。
為了加快人體測試的進程，該研究小組于 9 月向美國國立衛(wèi)生研究院納米技術(shù)特征實驗室（US National Institutes of Health Nanotechnology Characterization Laboratory）提交了申請。如果該實驗室接受申請，那么他將對 Airan 的納米粒子進行毒性研究。Airan 指出，基于目前的情況，臨床 1 期測試可能會在一兩年后開始。
Nitsche 對迄今為止的發(fā)現(xiàn)都感到非常興奮。他表示，如果納米顆粒的方法在人體內(nèi)發(fā)揮作用，其精確度將“有助于在大腦中靶向性地施用藥物，這可能有助于治療多種腦部疾病”，并減少副作用。
但是，這種技術(shù)的作用機制還不太明確。在強度較高的情況下，如用于緩解特發(fā)性震顫的情況下，超聲波的影響主要是產(chǎn)生熱量：組織加熱和細(xì)胞死亡。然而，低強度超聲波的影響更可能是機械的，而且更難檢測的。Airan 指出，細(xì)胞暴露于低頻超聲波下，可能就像是人站在大功率低音擴音器旁邊一樣。你能感受到音波的震動。而對于細(xì)胞，超聲就像一個壓力波——它推動組織、產(chǎn)生振動，影響細(xì)胞膜。這反過來可能會影響神經(jīng)細(xì)胞的放電，因為某些離子通道具有機械敏感性，會對膜的伸展和應(yīng)變作出響應(yīng)。另一種可能性是超聲產(chǎn)生正壓或負(fù)壓，導(dǎo)致單個細(xì)胞壓縮或擴張。Airan 補充指出，到目前為止，超聲的作用還是相當(dāng)復(fù)雜的。他在斯坦福大學(xué)的同事 Kim Butts Pauly 正努力通過確定小鼠中的哪些細(xì)胞類型對這些刺激作出響應(yīng)來解決這個問題，以及這些刺激如何轉(zhuǎn)化為神經(jīng)活動的變化。
超聲設(shè)備造價不菲，并且操作也不容易。由以色列 Insightec 公司制造的、獲得 FDA 批準(zhǔn)的、用于治療特發(fā)性震顫的臨床級超聲系統(tǒng)花費在 180 萬美元至 280 萬美元之間。即使是用于小動物研究的臨床前裝置也可能需要幾十萬美金。
某些客戶定制模式可能會降低成本——考慮到大多數(shù)聚焦超聲系統(tǒng)都用于細(xì)胞消融，改變一些參數(shù)通常是必要的。對此，Airan 指出，這就是在神經(jīng)調(diào)節(jié)試驗中，他們搭建自己系統(tǒng)的原因。
在去年研究超聲波系統(tǒng)時，Airan 意識到他的小鼠實驗并不需要一些昂貴的、花里胡哨的東西，比如實時磁共振。他從法國的醫(yī)療設(shè)備公司 Image Guided Therapy 處購買了一個基本模型，并與該公司合作設(shè)計了一個簡易系統(tǒng)，總成本約 6 萬美元。
其他研究人員也紛紛構(gòu)建自己的系統(tǒng)。范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Vanderbilt University School of Medicine）的生物醫(yī)學(xué)工程師 Charles Caskey 和 Will Grissom 利用聚焦超聲誘導(dǎo)小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)。他們基于 Tyler 等人在 2011 年論文中使用的系統(tǒng)，利用市場上可買到的傳感器、放大器和波形發(fā)生器，將小動物超聲波裝置和 MRI 掃描儀組合在一起。最后，他們編寫了軟件，將超聲系統(tǒng)與在實驗室計算機上處理的實時磁共振圖像整合起來。
零件的總成本低于 25000 美元。Caskey 表示，因為預(yù)算有限，所以他們只能自行搭建系統(tǒng)。他的團隊去年在《超聲波治療雜志》（Journal of Therapeutic Ultrasound）上公開了該系統(tǒng)的搭建程序，并在軟件協(xié)作平臺 GitHub 上提供了匯編指令和軟件。中國深圳先進技術(shù)研究院（Shenzhen Institutes of Advanced Technology）的生物醫(yī)學(xué)工程師 Weibao Qiu 和 Hairong Zheng 的團隊則利用基礎(chǔ)電子部件，而非預(yù)先組裝的部件來構(gòu)建系統(tǒng)，從而將成本又降低了一個數(shù)量級。
盡管 Vanderbilt 團隊的超聲系統(tǒng)最初是為其它目的而設(shè)計的，但是該團隊已經(jīng)將該設(shè)備與強大的 (7-tesla) MRI 磁體結(jié)合，以在非人類靈長類動物的體感皮層中進行神經(jīng)調(diào)節(jié)研究。據(jù) Caskey 介紹，他們正在利用超聲波刺激該區(qū)域，并對響應(yīng)中發(fā)生的功能活動進行成像。類似的實驗可以使用超聲波分析神經(jīng)回路（神經(jīng)回路異常被認(rèn)為是精神分裂癥、抑郁癥和其它腦部疾病的病因）。他指出，研究人員希望更好地了解這些回路，并研究如何調(diào)控它們，以便未來能夠通過修復(fù)或重置相關(guān)的神經(jīng)通路來幫助神經(jīng)精神疾病患者。
超聲也可以作為基礎(chǔ)研究的調(diào)查工具。Caskey 表示，為了解決一些問題，神經(jīng)科學(xué)家可能會通過化學(xué)或其它方式來調(diào)控大腦。或者，他們可以使用超聲波無創(chuàng)性地刺激或抑制更精細(xì)的神經(jīng)回路——也許只有一個區(qū)域——探測其與其他大腦區(qū)域的連接。在臨床領(lǐng)域，未來超聲波可能可以替代深部腦刺激（一種經(jīng)過 FDA 批準(zhǔn)的，用于治療特發(fā)性震顫和帕金森的電刺激療法），從而減少電極植入造成的損傷。
Tyler 表示，盡管對超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)的機制和系統(tǒng)的研究速度在加快，該領(lǐng)域的未來仍然依賴專門為這項工作而設(shè)計的商業(yè)系統(tǒng)的開發(fā)。自行開發(fā)的系統(tǒng)往往更難以操作和維護。他看過很多高精度顯微鏡被棄用，原因是自從懂得使用開源代碼和硬件的博士后離開了實驗室后，再也沒有人會用這些儀器了。
超聲波倡導(dǎo)者樂觀地認(rèn)為，便宜方便的超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)即將問世——并且會引起神經(jīng)醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)變。Shoham 指出，從物理學(xué)的角度來看，超聲波潛在的優(yōu)勢，尤其是在深度腦區(qū)方面的優(yōu)勢是巨大的，但是毫無疑問，還有很多問題有待我們解答。
原文檢索：Esther Landhuis. (2017) Ultrasound for the brain. Nature, 551: 257-259. 張潔 / 編譯
來源：Bio360
編輯：格格
