實(shí)驗(yàn)室抗衰論文目不暇接，想用于人體卻遙遙無(wú)期。為什么抗衰老研究轉(zhuǎn)化這么難？
可能有部分原因在于“經(jīng)典”的抗衰老研究思路：弄懂人為何會(huì)變老，阻止衰老發(fā)生的“因”，從而改變衰老這一“果”。然而科學(xué)家爭(zhēng)了幾十年，也未能爭(zhēng)出人類衰老的最重要原因，基于此靶向各流派所認(rèn)可的“衰老原因”衍生出的各種抗衰措施，在更換不同實(shí)驗(yàn)生物測(cè)試時(shí)，時(shí)而有效、時(shí)而無(wú)效。
圖注：論文熱火朝天，
老齡人群卻遲遲無(wú)法落實(shí)抗衰老治療
兵荒馬亂之下，一種出發(fā)點(diǎn)簡(jiǎn)單粗暴、快速高效的衰老研究細(xì)分領(lǐng)域——衰老細(xì)胞清除療法出現(xiàn)了。各種促衰因素孰重孰輕，體內(nèi)衰老細(xì)胞增多都是各種促衰因素作用的“果”，減輕衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)則健康狀況、壽命理應(yīng)有所改善。
清除衰老細(xì)胞當(dāng)然不等同于戰(zhàn)勝所有“致衰因素”，也很難“從根本上突破壽命上限甚至達(dá)到永生”，但至少是當(dāng)下一種務(wù)實(shí)的、有望延長(zhǎng)健康壽命、改善生存質(zhì)量的衰老干預(yù)思路。
圖注：不論從因干預(yù)、從果干預(yù)，
能改變衰老就是好的延壽手段
衰老細(xì)胞清除簡(jiǎn)史
衰老細(xì)胞是我們體內(nèi)每一個(gè)不再年輕的細(xì)胞。它們喪失增殖能力，不僅形態(tài)與年輕、健康的細(xì)胞有差別（例如細(xì)胞核更大），更重要的是，衰老細(xì)胞持續(xù)分泌促炎促衰物質(zhì)（學(xué)名“衰老相關(guān)分泌表型”，簡(jiǎn)稱SASP）從而促使周圍年輕細(xì)胞加速老化。
圖注：不同類型細(xì)胞發(fā)生衰老的后果[5]
“細(xì)胞會(huì)衰老”這一現(xiàn)象，最早由Leonard Hayflick和Paul Moorhead于1961年在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，在此之前人們居然認(rèn)為人類細(xì)胞只要培育得當(dāng)，就可以永生。2004年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究中心主任發(fā)現(xiàn)：衰老細(xì)胞比重變大時(shí)，全生命周期中無(wú)病痛的健康期（healthspan）顯著縮短；通過(guò)實(shí)施飲食限制（Dietary Resctriction）等有效抗衰手段，可緩解衰老細(xì)胞的生成與堆積，延長(zhǎng)動(dòng)物的健康期和壽命（lifespan）。
該研究給了全球頂尖醫(yī)療機(jī)構(gòu)梅奧診所James L. Kirkland博士、明尼蘇達(dá)州大學(xué)Paul Robbins教授等人靈感，他們開(kāi)始尋找能夠主動(dòng)、快速、高效清除既有衰老細(xì)胞的方法。經(jīng)過(guò)高通量篩選，2015年，首組能識(shí)別且靶向消滅衰老細(xì)胞、并改善動(dòng)物健康、延緩動(dòng)物衰老、延長(zhǎng)動(dòng)物壽命的物質(zhì)被報(bào)道：達(dá)沙替尼聯(lián)用槲皮素[1]。2017年，以James L. Kirkland博士為代表的科學(xué)家們又提出了漆黃素、BCL-X L抑制劑 A1331852 和 A1155463等藥物也具備上述抗衰基本要素[2]——這些天然或人工合成的化合物被冠以了全新共同名字：Senolytics（衰老細(xì)胞裂解劑）。
一個(gè)抗衰老領(lǐng)域的全新細(xì)分領(lǐng)域就此誕生：Senotherapy，特指開(kāi)發(fā)專門篩選、清除衰老細(xì)胞的治療策略的，從而延遲、預(yù)防、緩解或部分逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)疾病、延長(zhǎng)健康壽命的基礎(chǔ)科學(xué)研究領(lǐng)域。
不同于前人僅把“衰老細(xì)胞減少幾個(gè)百分比”作為驗(yàn)證基于確切“衰老成因”抗衰措施的“試金石”，Senotherapy科學(xué)家們以能清除衰老細(xì)胞為“納入Senolytics候選藥列表”的主要基準(zhǔn)，并證實(shí)了“從'果’著手解決問(wèn)題”依然可行：不論是曾經(jīng)用于哪種適應(yīng)癥的藥物，只要能識(shí)別衰老細(xì)胞、清除衰老細(xì)胞，多少能在某些層面改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物衰老情況，或?qū)δ挲g相關(guān)病生理過(guò)程起到緩解作用。
圖注：衰老細(xì)胞的形成（左），Senotherapy改善衰老（右，紫色=衰老細(xì)胞）[5]
快速前行中的暗礁：
Senolytics人體運(yùn)用困難重重
6年多過(guò)去，Senolytics家族已擴(kuò)充若干成員，然而最出名、“走得最遠(yuǎn)”的仍是“開(kāi)山祖師”槲皮素+達(dá)沙替尼。2019年底，發(fā)表于EBioMedicine的一份人體臨床研究報(bào)告顯示：糖尿病腎病患者只需經(jīng)過(guò)單次3天口服達(dá)沙替尼+槲皮素，就能在接下來(lái)十多天里獲得衰老細(xì)胞清除治療“buff”，如體內(nèi)衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)減輕、衰老細(xì)胞促炎促衰分泌物水平下降等[3]。
圖注：在本研究中，脂肪組織衰老細(xì)胞清除效果較為明顯
該人體臨床作為Senotherapy領(lǐng)域萬(wàn)眾矚目的研究，給很多孜孜不倦尋找新Senolytics的科學(xué)家以鼓舞，但也暴露了當(dāng)下Senolytics制劑的問(wèn)題：治療后僅在一些組織器官效果較好，而非系統(tǒng)性、全身性起效。此外，還有治療期間“失手”錨定非衰老細(xì)胞（俗稱“脫靶”，小分子化合物常有之）、長(zhǎng)期治療后出現(xiàn)“耐藥性”從而使衰老細(xì)胞更加頑固等風(fēng)險(xiǎn)——這些都是擋在衰老細(xì)胞清除療法向人體應(yīng)用轉(zhuǎn)化面前的大山，也一定程度讓人們對(duì)衰老細(xì)胞清除的積極研究結(jié)果感到“疲勞”：優(yōu)勢(shì)我都知道了，這些劣勢(shì)什么時(shí)候能克服，確保使用該療法的“凈收益”是正向的呢？
這道難題在2021年底有了新的備選答案。
終結(jié)“海外專屬”，
自主研發(fā)點(diǎn)燃新希望
2021年12月6日，一線期刊Nature Metabolism（自然·代謝）發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所孫宇研究員完成的全新Senolytic候選藥物發(fā)現(xiàn)工作：原花青素C1（簡(jiǎn)稱PCC1）高效選擇性殺死衰老細(xì)胞、改善動(dòng)物生存質(zhì)量、延長(zhǎng)動(dòng)物壽命。
令人驚喜的是，這一開(kāi)創(chuàng)性工作，是我們國(guó)內(nèi)自主抗衰科研首次在Senotherapy領(lǐng)域“發(fā)出中國(guó)聲音”。我們不僅發(fā)聲了，聲音還很洪亮——與之前既有的Senolytics相比，PCC1具有獨(dú)特的綜和優(yōu)勢(shì)：
1） 已在多種人類細(xì)胞模型、自然衰老小鼠體內(nèi)測(cè)試，無(wú)論是細(xì)胞復(fù)制、癌癥相關(guān)、輻射和化療等促衰因素所致的衰老，PCC1均表現(xiàn)出對(duì)衰老細(xì)胞的識(shí)別、殺傷功力，且抑制衰老細(xì)胞分泌物SASP的形成，可謂“邊清理患處，邊阻斷擴(kuò)散”；
2） 衰老隨著年齡增加，進(jìn)程越來(lái)越快，因此生命越到晚期，抗衰老延壽難度就越大，PCC1用于相當(dāng)于人類70多歲的自然老齡鼠，仍然有效延長(zhǎng)了64.2%的中位壽命，實(shí)屬罕見(jiàn)；
圖注：PCC1對(duì)正常衰老小鼠壽命的影響
（藍(lán)色=PCC1）
3）PCC1細(xì)胞毒性較先前公布的Senolytics低（更精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)衰老細(xì)胞而不傷害年輕細(xì)胞），但同時(shí)抗衰功效又較槲皮素等天然化合物更強(qiáng)；
4） 抗衰老如雙刃劍，其延壽之背面常覆蓋癌變“疑云”，然而這種顧慮在Senotherapy盡可放心，腫瘤的難治性與衰老細(xì)胞頑強(qiáng)生存力在機(jī)制上有“異曲同工之處”，PCC1給藥不僅不促癌，還能輔助化療，使其抗癌效果大幅增強(qiáng)……
總而言之，諸多數(shù)據(jù)指示：PCC1很有希望突破當(dāng)下Senothrapy從實(shí)驗(yàn)室向臨床轉(zhuǎn)化（bench-to-bedside）的窘境，走向人體運(yùn)用。
抓住僅有機(jī)會(huì)，
與大咖當(dāng)面交流
Senotherapy 2015年才問(wèn)世，至今已經(jīng)獲得數(shù)百篇科學(xué)論文關(guān)注，PCC1的新研究更是沖破了原有的運(yùn)用局限性，進(jìn)一步增加了該療法在抗衰從業(yè)者、愛(ài)好者心中地位。
在時(shí)光派初次詳細(xì)報(bào)道PCC1該延壽試驗(yàn)時(shí)，讀者提出了數(shù)十條針對(duì)研究背景、研究數(shù)據(jù)、未來(lái)應(yīng)用的問(wèn)題（點(diǎn)擊跳轉(zhuǎn)原推文評(píng)論區(qū)），在2021年12月初于廣州召開(kāi)的一場(chǎng)孫宇研究員出席的論壇中，我們獲得了寶貴的機(jī)會(huì)進(jìn)行交流，然采訪時(shí)間緊迫，孫宇研究員僅能回復(fù)少許問(wèn)題（點(diǎn)擊回顧采訪原文），大多數(shù)讀者心中的問(wèn)題尚未完全解開(kāi)。我們也相信，在論文發(fā)表的數(shù)據(jù)之外，孫宇研究員據(jù)多年深研衰老細(xì)胞清除的工作經(jīng)驗(yàn)、國(guó)際領(lǐng)先的研究水平，也能分享很多前衛(wèi)的、可靠的Senotherapy的真知灼見(jiàn)。
為讓讀者充分了解衰老細(xì)胞清除這一快速、有效、有希望造福人類的技術(shù)的最新動(dòng)態(tài)，回應(yīng)讀者對(duì)“史上最強(qiáng)衰老細(xì)胞天然清除劑”PCC1的疑問(wèn)，我們非常榮幸地邀請(qǐng)了孫宇研究員蒞臨2022年1月15日（本周六）于上海市徐匯永嘉路舉辦的時(shí)光派第二屆衰老干預(yù)論壇，進(jìn)行《衰老的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制和干預(yù)》分享，以及友好的現(xiàn)場(chǎng)交流。
不好奇嗎？
Senotherapy是否對(duì)各種誘因所引發(fā)衰老均有效？
其延長(zhǎng)壽命的潛力有多大？
多久能運(yùn)用于人體抗衰老？有多少風(fēng)險(xiǎn)？
哪些人不適用Senotherapy治療？
更務(wù)實(shí)地：“PCC1項(xiàng)目當(dāng)下進(jìn)展到何種地步？”
紙上學(xué)來(lái)終覺(jué)淺，躬行前需抽絲剝繭，而本周六的時(shí)光派論壇，可能是讀者們極其稀有的、與孫宇研究員面對(duì)面交流的機(jī)會(huì)?，F(xiàn)場(chǎng)席位已售罄，后續(xù)將開(kāi)啟平臺(tái)線上直播。我們和國(guó)內(nèi)Senotherapy研究領(lǐng)軍人物、史上最強(qiáng)衰老細(xì)胞天然清除劑PCC1研究負(fù)責(zé)人等著你來(lái)。
