記者 戚譯引
癌癥早期檢測(cè)無疑是當(dāng)今最熱門的研究方向之一。借助人類基因組計(jì)劃打下的基石，和對(duì)癌癥中基因突變的相關(guān)研究，科學(xué)家終于即將實(shí)現(xiàn)這一偉大的目標(biāo)。
約翰·霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）多個(gè)跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開發(fā)的 CancerSEEK 就是這類測(cè)試之一。CancerSEEK 能夠通過血液同時(shí)檢測(cè)卵巢、肝、胃、胰臟、食道、結(jié)直腸、肺和乳腺 8 個(gè)器官的癌癥，相關(guān)論文于 2018 年 1 月發(fā)表于《科學(xué)》（Science），目前已經(jīng)被引用超過兩百次。
CancerSEEK 和許多同類測(cè)試目前仍在研發(fā)階段。為了了解這一領(lǐng)域的發(fā)展方向，探討如何更好地進(jìn)行跨學(xué)科合作，科研圈采訪了研究的參與者、約翰·霍普金斯大學(xué)病理系主任、索爾·戈德曼胰腺癌研究中心（Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center）主任拉爾夫·赫魯班（Ralph Hruban）。
赫魯班說：“許多癌癥的發(fā)生僅僅是因?yàn)楦怕?，我們無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)誰會(huì)得癌癥?！?/span>研究人員或許會(huì)對(duì)技術(shù)感到更加樂觀，但是作為一名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生，赫魯班對(duì)生命的不確定性有著獨(dú)到的見解。
CancerSEEK 對(duì) 8 種蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物和腫瘤中的 DNA 特異性突變進(jìn)行檢測(cè)。一些癌癥目前沒有適用于一般風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查手段，如卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌，CancerSEEK 對(duì)這 5 種癌癥的靈敏度（sensitivity）在 69% 到 98% 之間。
癌癥 DNA 檢測(cè)的一個(gè)要點(diǎn)就是排除數(shù)據(jù)噪聲的干擾，只關(guān)注真正有意義的突變。腫瘤在生長過程中會(huì)發(fā)生突變，這被稱為體細(xì)胞突變（somatic mutations）。體細(xì)胞突變來自于細(xì)胞分裂的錯(cuò)誤，每一次細(xì)胞分裂都可能產(chǎn)生錯(cuò)誤，其中一些突變能使正常細(xì)胞癌變。而由于癌細(xì)胞增殖更加迅速，這個(gè)過程會(huì)帶來更多的隨機(jī)突變。這樣的體細(xì)胞突變是癌細(xì)胞所特有的，因此能夠成為很好的監(jiān)測(cè)目標(biāo)。我們通常能夠在血液中找到這些癌癥所特有的突變。當(dāng)它們進(jìn)入血液循環(huán)，就被稱為循環(huán)腫瘤 DNA（circulating tumor DNA）。
赫魯班說：“我們常常用公交車來比喻這個(gè)過程。一些突變是引發(fā)癌癥的‘司機(jī)’，另一些只是無害的‘乘客’。‘乘客’突變很常見，因?yàn)榘┌Y發(fā)生在已經(jīng)產(chǎn)生了一些無害突變的細(xì)胞中，而它們?cè)鲋车倪^程中又會(huì)發(fā)生新的突變。而‘司機(jī)’推動(dòng)癌癥的發(fā)展，它們才是導(dǎo)致癌癥的罪魁禍?zhǔn)?。?/span>
這些“乘客”在醫(yī)學(xué)上被稱為伴隨型突變（passenger mutations），它能夠幫助科學(xué)家了解癌癥的發(fā)展，其中一些或許還能成為免疫療法的靶點(diǎn)。但對(duì)于癌癥檢測(cè)而言，但與癌癥關(guān)系密切的“司機(jī)”——驅(qū)動(dòng)型突變（driver mutations）才是我們要尋找的目標(biāo)。赫魯班介紹：“如果一個(gè)突變屬于驅(qū)動(dòng)型突變，它會(huì)出現(xiàn)在不止一種癌癥當(dāng)中。例如，KRAS 就是胰腺癌的一個(gè)驅(qū)動(dòng)型突變，它發(fā)生在 95% 的病例中，所以這很可能是一個(gè)重要的突變。另一個(gè)驅(qū)動(dòng)型突變 p53 發(fā)生在 75% 的胰腺癌中，所以它一定是有意義的，不可能是背景噪聲?！?/span>
論文中報(bào)告，CancerSEEK 的特異性超過了 99%，也就是說它出現(xiàn)假陽性的幾率極小。赫魯班說：“CancerSEEK 令人激動(dòng)的地方在于它不僅充分運(yùn)用了血液循環(huán) DNA 測(cè)試的高度特異性，也對(duì)蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物進(jìn)行檢測(cè)，例如CA19.9和CA15-3. 這些蛋白質(zhì)標(biāo)志物的臨界值（cut-off level）被定得很高，因此不會(huì)出現(xiàn)假陽性?！?/span>
不過，任何癌癥測(cè)試都難以避免假陰性問題。赫魯班教授說：“一些癌癥患者，包括已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移的患者，都有可能在血液循環(huán)DNA測(cè)試中出現(xiàn)陰性結(jié)果。我們不知道這是為什么。這是科學(xué)中的一個(gè)未解之謎?！?/span>
尋找癌癥突變不僅能讓患者受益，還可能幫助患者的家庭成員了解自己的疾病風(fēng)險(xiǎn)。有些癌癥并不是由癌細(xì)胞本身的突變導(dǎo)致，而是由來自父母的遺傳基因突變引發(fā)；這種突變一般位于單倍體生殖細(xì)胞和干細(xì)胞的基因組內(nèi)，稱為生殖系基因突變（germline mutation）。赫魯班說：“有趣的是，幾乎在所有經(jīng)過癌癥基因測(cè)序的患者中，都有大約 10% 的患者具備與癌癥有關(guān)的遺傳傾向?！蓖ㄟ^對(duì)癌癥患者的正常細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序，我們就能找出這些遺傳性突變。
精準(zhǔn)醫(yī)療的第一步，是對(duì)每個(gè)個(gè)體的生殖系基因進(jìn)行檢測(cè)，讓更有針對(duì)性的早期癌癥篩查成為可能。以乳房 X 射線篩查（mammography）為例，這種方法能夠有效地降低 40 到 74歲女性死于乳腺癌的數(shù)量，但是如果被過度使用，它也會(huì)讓人體接受不必要的輻射，并可能產(chǎn)生假陽性，進(jìn)而引發(fā)過度診斷和過度治療。而借助遺傳性突變和家族史方面的信息，醫(yī)生將能更好地判斷一個(gè)人是否需要進(jìn)行篩查。
精準(zhǔn)醫(yī)療的下一步，就是對(duì)癌癥患者的病變細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序。通過對(duì)已切除的腫瘤或組織樣本進(jìn)行測(cè)序，醫(yī)生能夠?yàn)榛颊哒业礁嗅槍?duì)性的治療方案。這種檢測(cè)也有助于對(duì)患者進(jìn)行追蹤。在切除癌變組織、識(shí)別出標(biāo)志物后，患者可以定期接受檢測(cè)，看看血液中是否再次出現(xiàn)了相同的循環(huán) DNA，由此判斷癌癥有沒有復(fù)發(fā)。
赫魯班介紹，目前在美國，大多數(shù)癌癥患者都被建議接受生殖系基因測(cè)序和癌細(xì)胞基因測(cè)序，這已經(jīng)逐漸成為一種治療標(biāo)準(zhǔn)。
既然對(duì)癌癥患者進(jìn)行基因檢測(cè)有如此重要的作用，那么健康人能否通過商業(yè)化的基因檢測(cè)，來預(yù)測(cè)自己的疾病風(fēng)險(xiǎn)呢？
赫魯班指出，商業(yè)基因檢測(cè)當(dāng)然能夠預(yù)測(cè)一些疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但是這一定要在遺傳學(xué)顧問（genetic counselor）的指導(dǎo)下進(jìn)行。他說：“遺傳學(xué)顧問是健康護(hù)理團(tuán)隊(duì)中的一個(gè)重要成員。他們不一定是醫(yī)生，但都受過高等教育，持有碩士或博士學(xué)位，對(duì)遺傳性突變的復(fù)雜性十分了解。記住，事情并不是非黑即白的。一些遺傳性突變顯然是危險(xiǎn)的；一些遺傳性突變是無害的；然而介于這兩者之間的許多突變，我們稱之為意義不明確突變（variants of uncertain significance）。比如，假設(shè)有一個(gè)乳腺癌相關(guān)基因中發(fā)生了突變，我們可能不知道它是不是有害的。這種情況下，你要怎么對(duì)患者解釋呢？”
那么，赫魯班本人有沒有接受基因檢測(cè)呢？
赫魯班笑了起來：“沒測(cè)過，我該去測(cè)一下的。如果我要改變我的行為，我大概會(huì)去做個(gè)測(cè)試。我知道自己不抽煙。我們已經(jīng)了解了一些預(yù)防癌癥的方法，比如不要抽煙，將體重保持在健康范圍，不要過量飲酒等等。我想，對(duì)我來說最重要的是關(guān)注生活方式，看看我能做些什么來預(yù)防癌癥。就算我知道我要得癌癥了，我也不知道該如何調(diào)整自己的行為。畢竟我還是不會(huì)抽煙?！?/span>
單基因疾病畢竟相對(duì)比較罕見，就目前的情況而言，基因測(cè)序的結(jié)果仍然需要專業(yè)人士的解讀。也許在將來，隨著基因測(cè)序越來越普及，再借助人工智能的力量，科學(xué)家將能夠更準(zhǔn)確、更簡(jiǎn)單地預(yù)測(cè)個(gè)體的疾病風(fēng)險(xiǎn)。
不過，自然界中仍然存在一股無法戰(zhàn)勝的力量，那就是概率。赫魯班說：“我的同事伯特·沃格爾斯坦（Bert Vogelstein）證明，許多癌癥的發(fā)生只是因?yàn)楦怕?。有的癌癥是由行為導(dǎo)致的，比如吸煙會(huì)損傷 DNA；有的癌癥是因?yàn)槟憷^承了受損的基因；但第三種情況就是概率。每一次 DNA 分離、復(fù)制，都會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤。這就是演化產(chǎn)生的方式。”
如今，無論科研還是醫(yī)療都越來越依賴于跨學(xué)科協(xié)作，CancerSEEK 就是這種協(xié)作的成果。論文作者有 42 人，來自約翰·霍普金斯大學(xué)、匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）、墨爾本大學(xué)（University of Melbourne）等機(jī)構(gòu)中的 25 個(gè)單位。
赫魯班說：“我熱愛在約翰·霍普金斯工作，因?yàn)檫@里有一種學(xué)院式的合作氛圍。我想，約翰·霍普金斯的魔力就在于合作。合作有很多種形式。來自許多不同領(lǐng)域的專業(yè)人士聚在一起，努力解決共同的問題。我想，（在這樣的團(tuán)隊(duì)里）你需要學(xué)會(huì)信任他人，需要熱愛你們共同的目標(biāo)，并且你要能夠作出自己獨(dú)特的貢獻(xiàn)?！?/span>
赫魯班指出，醫(yī)療中也需要這樣的跨學(xué)科合作。過去，患者常常輾轉(zhuǎn)于多個(gè)不同的醫(yī)生之間，這可能會(huì)耽誤他們的治療；如今隨著跨學(xué)科合作的推進(jìn)，不同專業(yè)方向的醫(yī)生可以一同討論患者的病情，快速得出治療方案。
如果學(xué)生或年輕研究人員希望加入跨學(xué)科研究，赫魯班建議：“你要有拿得出手的東西。培養(yǎng)你自己的專長，這樣才能對(duì)團(tuán)隊(duì)有所貢獻(xiàn)。你會(huì)找到自己的位置，自己熟悉的領(lǐng)域，對(duì)團(tuán)隊(duì)帶來自己獨(dú)特的技能、知識(shí)儲(chǔ)備和對(duì)問題的見解，從而作出獨(dú)特的貢獻(xiàn)。當(dāng)你滿足了這些條件，你就能被團(tuán)隊(duì)吸納?！?/span>
當(dāng)然，在培養(yǎng)專業(yè)技能的同時(shí)，也別忘了了解其他學(xué)科。“堅(jiān)持閱讀很重要，多讀論文，看看其他人在干什么。你的領(lǐng)域之外的東西也要讀，如果你只盯著一個(gè)狹窄的方向，那么你就沒法學(xué)到新東西。這很困難，也很費(fèi)時(shí)間，但我認(rèn)為及早準(zhǔn)備和發(fā)展獨(dú)特的知識(shí)儲(chǔ)備對(duì)未來加入科研團(tuán)隊(duì)十分重要?！?/span>
接下來，當(dāng)你做好了準(zhǔn)備，就該著手尋找合適的合作者了。赫魯班認(rèn)為，尋找合作者的時(shí)候要留意對(duì)方過去的經(jīng)歷，看看他們是否樂于合作、平等待人。而講座也是發(fā)展人脈的好機(jī)會(huì)，在講座之后和講者們聊聊，也許能找到合作的空間?？傊?/span>
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