他汀這個藥，這兩年越來越往神藥的方向發(fā)展了，除了本身的降脂作用，還被發(fā)現(xiàn)可能具有破除細菌耐藥性、抗癌、防AD等多重功效。
然而，在它的老本行——降低膽固醇，預防粥樣硬化心臟病上，他汀似乎出了點問題。在高危人群中，即使通過他汀把低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）控制的很好，相比正常人也依然有著顯著的心血管風險[1]。
近日，加州大學歐文分校的Nathan Wong等的一項研究，或許可以解釋這個問題。他們發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物，在降低LDL-C的同時，還會升高脂蛋白a（LPa）水平。而這個LPa，也是一個心血管風險的獨立預測因子。相關研究發(fā)表在European Heart Journal上[2]。
脂蛋白a是一種由載脂蛋白a（APOa）和脂質構成的微粒，其功能尚不清楚，可能參與凝血和纖溶的調(diào)節(jié)[3]。它與缺血性心臟病、動脈粥樣硬化、血栓形成和中風的風險增加獨立相關[4]，而在服用他汀的人群中，這一相關性還要更強[5]。
在不同人之間，脂蛋白a的水平差異很大，主要受遺傳因素影響[6]。而他汀對脂蛋白a有沒有影響，不同研究眾說紛紜，有一些小規(guī)模研究顯示他汀會增加脂蛋白a水平[7]，但更多的研究顯示兩者間沒有顯著的關系。
天然含有洛伐他汀的一種蘑菇
（來自wikipedia.com）
為了明確服用他汀類藥物對脂蛋白a的影響，研究人員對以往6項臨床試驗中，5256名患者的數(shù)據(jù)進行了meta分析。這6項試驗有3項比較的是他汀和安慰劑，另外3項是不同他汀類藥物之間的比較，其中他汀組共有3885人，安慰劑組共1371人。
試驗中所使用的他汀類藥物種類和劑量有阿托伐他汀10 mg/天和80 mg/天、普伐他汀40 mg/天、瑞舒伐他汀40 mg/天、匹伐他汀2 mg/天，可以獲得基線時和試驗開始后（4~104周不等）脂蛋白a的數(shù)據(jù)。
在試驗開始前后，受試者們的脂蛋白a水平變化同樣差異巨大，安慰劑組的絕對變化范圍從-68.0mg/dL到101.4mg/dL，他汀組的也是從-68.3mg/dL到101.3mg/dL。絕對變化范圍幾乎相同。
（來自mdlinx.com）
不過在安慰劑組中，服藥后脂蛋白a水平增高和降低的人分別占47.5%和52.5%，而服用他汀的人中，有61.2%的人脂蛋白a水平增高了，只有38.8%的人降低。
接下來，研究人員對脂蛋白a的整體變化進行了分析。由于不同人間脂蛋白a的變化水平差異巨大，研究人員在分析中使用了對數(shù)變換。
整體上，服用他汀后，脂蛋白a水平的增加要比服用安慰劑的多出11%。而不同種類的他汀增加脂蛋白a水平的能力也不盡相同，比如服用阿托伐他汀后脂蛋白a的增加，就明顯高于服用普伐他汀。
不同試驗中脂蛋白a的變化
他汀還真會增加脂蛋白a的水平！這一結果有些出乎研究人員的意料。畢竟他汀能增加肝細胞表面的LDLR [8]，這應當會促進脂蛋白a從血液中清除。為了進一步確認這一結果，研究人員在體外培養(yǎng)的肝細胞中進行了試驗。
結果顯示，他汀處理下，肝細胞的LDLR表達水平確實增高了。但同時，參與構成脂蛋白a的載脂蛋白a的表達，在不同種類的他汀的作用下，也有不同程度的升高。而且作用時間越長，載脂蛋白a的表達和分泌也越多。
阿托伐他汀的作用時間越久，脂蛋白a的表達越高
由于脂蛋白a也是一個心血管風險的獨立預測因素，研究人員表示，他汀導致的脂蛋白a水平升高，可能正是高危人群良好控制血脂后，心血管風險依然高于常人的原因之一。不過這還需要進一步的研究來確認。
此外，目前臨床上對LDL-C的檢測，實際也包括了脂蛋白a中的膽固醇。他汀類增加脂蛋白a的作用，會抵消一部分LDL-C的降低，可能使一些患者被錯誤的劃為他汀不敏感。
而且由于基線時有較高脂蛋白a水平的患者，單純使用他汀不能達到最佳的預防目的[5]。他們可能需要在接受他汀治療后，監(jiān)測脂蛋白a的水平，以評估他們的心血管風險。
不過需要注意的是，盡管他汀類藥物會增加脂蛋白a的水平，但其對心血管疾病的預防依然是利大于弊的。不應因為這項研究而停止服用他??！
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參考文獻：
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3. Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, et al. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a)[J]. Journal of lipid research, 2016, 57(8): 1339-1359.
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7. Yeang C, Hung M Y, Byun Y S, et al. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein (a)[J]. Journal of clinical lipidology, 2016, 10(3): 594-603.
8. Yu Q, Chen Y, Xu C B. Statins and new-onset diabetes mellitus: LDL receptor may provide a key link[J]. Frontiers in pharmacology, 2017, 8: 372.
頭圖來自pixabay.com
