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圖片來源：Moonassi for Mosaic

來源 Mosaic

撰文 Erika Hayasaki

翻譯 賈曉璇

編輯 戚譯引

長(zhǎng)島信昭（Nobuaki Nagashima）從 20 多歲起就感覺自己的身體在走下坡路了。作為一名國民自衛(wèi)隊(duì)員，他在日本最北邊的北海道轄區(qū)駐守了 12 年，在茫茫雪地中摸爬滾打。健康問題是一點(diǎn)點(diǎn)累積起來的——25 歲時(shí)他得了白內(nèi)障，28 歲時(shí)臀部疼痛，30 歲時(shí)腿上出現(xiàn)了皮膚問題。

33 歲時(shí)，他被診斷出患有沃納綜合征（Werner syndrome）。這種疾病會(huì)導(dǎo)致身體衰老過快，它的癥狀包括產(chǎn)生皺紋、體重減輕、頭發(fā)變白、禿頂?shù)龋€會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈硬化、心力衰竭、糖尿病和癌癥。

在東京以西約 25 英里的千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院（Chiba University Hospital），病房里蒼白的燈光下，我見到了長(zhǎng)島。一頂灰色的報(bào)童帽蓋住了他長(zhǎng)有雀斑的光頭。他的眉毛稀疏成了幾縷。他戴著一副黑框眼鏡，以矯正下降的視力。當(dāng)他站起來，在房間里慢慢走動(dòng)時(shí)，因關(guān)節(jié)炎而換上的人工髖關(guān)節(jié)會(huì)很疼。這些病痛通常在 80 歲的老人身上才會(huì)出現(xiàn)，但長(zhǎng)島只有 43 歲。

他告訴我，自從被確診后，他就一直在醫(yī)院里進(jìn)進(jìn)出出。每況愈下的健康狀況迫使他離開了日本自衛(wèi)隊(duì)。為治療衰老帶來的疾病，長(zhǎng)島已經(jīng)做過五六次手術(shù)，從腳趾到臀部再到眼睛。從首次確診到現(xiàn)在，他已經(jīng)瘦了 15 公斤，即使只走幾米路也需要借助拐杖。他在市政廳有一份臨時(shí)工作，身體允許就去辦公室，身體不允許就在家工作。

他記得確診之后，他在開車回家的路上傷心痛哭。他把自己的病情告訴了父母，母親為沒能生下一個(gè)更強(qiáng)壯的他而滿懷愧疚，但父親告訴他，如果能忍受這場(chǎng)疾病，他就是一個(gè)強(qiáng)大的人，而且沒準(zhǔn)科學(xué)家們可以從他身上得到一些造福他人的知識(shí)。

圖片來源：Moonassi for Mosaic

除了性染色體 X 和 Y，我們還繼承了常染色體——人體每種基因的兩套拷貝，一套來自母親，一套來自父親。沃納綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，也就是說只有從父母雙方都繼承到了 WRN 基因突變時(shí)，疾病才會(huì)發(fā)生。

長(zhǎng)島父母的衰老情況是正常的。他們每個(gè)人都有一個(gè)功能正常的 WRN 基因，所以沒有表現(xiàn)出任何沃納綜合征的癥狀?？上чL(zhǎng)島遺傳到了兩個(gè) WRN 突變基因。他的祖父母都還健在，并且有希望雙雙活到 90 歲，家族中沒有任何人曾經(jīng)患上沃納綜合征。

沃納綜合征直到 1996 年才被發(fā)現(xiàn)，之后發(fā)現(xiàn)的病例也很少。截至 2008 年，全球有記錄的病例只有 1487 例，其中 1128 例發(fā)生在日本。

華盛頓大學(xué)國際沃納綜合征登記處（the InternationalRegistry of Werner Syndrome at the University of Washington）的聯(lián)合主任喬治·馬丁（George Martin）認(rèn)為，如果這種疾病不是日本獨(dú)有的，那么全球?qū)嶋H病例的數(shù)量約是目前記錄的七倍，他說，世界上大多數(shù)病例不會(huì)引起任何醫(yī)生或登記處的注意。

他將日本病例數(shù)量的失衡歸結(jié)為兩個(gè)因素。首先，日本多山脈和島嶼，會(huì)造成人群之間的隔離——過去，生活在較為偏遠(yuǎn)地區(qū)的人們，和基因相似的同伴結(jié)婚生子的可能性更大。在意大利撒丁島發(fā)現(xiàn)過類似的效應(yīng)，那里也有一群沃納綜合征患者。第二，該病的癥狀令人驚異，在日本出現(xiàn)的頻率又比較高（全球每百萬人有一人患病，而日本每十萬人有一人患病），所以在沃納綜合征出現(xiàn)時(shí)，與其他國家和地區(qū)相比，日本的醫(yī)療系統(tǒng)能作出更準(zhǔn)確的診斷。

千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院共記錄了 269 名臨床確診的患者，其中 116 名仍然健在。須賀幸（Sachi Suga）就是其中之一，她只能坐在輪椅上移動(dòng)。她的肌肉力量很弱，不能再進(jìn)出浴缸，因此很難保持日本人泡澡的習(xí)慣，無法每天晚上在熱氣騰騰的浴缸中放松身心。她過去常常給自己和丈夫做早餐，但現(xiàn)在她在爐子旁站立的時(shí)間一次超不過一兩分鐘。她會(huì)在前一天晚上準(zhǔn)備好方便味噌湯，以便丈夫早上 5：30 出門上班之前吃。

須賀身材瘦小，戴著一副黑色短假發(fā)，細(xì)細(xì)的手腕脆弱得像玻璃一樣，說話的聲音微弱又嘶啞。她告訴我，有個(gè)家庭援助人員每周去她家三次，幫她往潰爛的腿上纏繃帶。她的背部和腿部疼痛難忍?！疤鄣轿叶枷氚淹冉氐袅??！钡虑橐灿蟹e極的一面，須賀已經(jīng) 64 歲了，大大超出了沃納綜合征患者 55 歲的平均預(yù)期壽命。

目前只有極少數(shù)沃納綜合征患者在千葉醫(yī)院治療。最近他們成立了一個(gè)互相打氣的小組。須賀說：“一旦我們開始聊天，我就完全忘了身上的疼痛?！倍L(zhǎng)島說交流會(huì)通常會(huì)以同樣的問題結(jié)束：“我為什么會(huì)得這種病呢？”

如果把一個(gè)細(xì)胞中的 23 對(duì)染色體都解開，你會(huì)得到一條大約兩米長(zhǎng)的 DNA。這條 DNA 被壓縮進(jìn)尺度約萬分之一米的空間中，比最緊密的折紙作品還要致密。這種壓縮的發(fā)生得益于一種叫做組蛋白（histone）的蛋白質(zhì)。

DNA 和使其折疊的組蛋白可以獲得化學(xué)標(biāo)記。標(biāo)記不會(huì)改變?cè)械幕?，但能夠減弱或增強(qiáng)基因的活性。標(biāo)記的位置和形式和我們的經(jīng)歷及外在的環(huán)境有關(guān)，比如是否吸煙、有沒有壓力。有些標(biāo)記可能是隨機(jī)的，或者像癌癥那樣是基因突變的結(jié)果?？茖W(xué)家將這種標(biāo)記稱為表觀基因組（epigenome）。我們還不清楚為什么我們的細(xì)胞會(huì)有表觀遺傳標(biāo)記，但其中一些可能與衰老有關(guān)。

圖片來源：Moonassi for Mosaic

加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）人類遺傳學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授史蒂夫·霍瓦斯（Steve Horvath）利用一種化學(xué)標(biāo)記（甲基化標(biāo)記）創(chuàng)造了“表觀遺傳時(shí)鐘”，他說這種方法能超越皺紋、白頭發(fā)等外在的衰老跡象，更準(zhǔn)確地測(cè)量你的生理年齡。這些標(biāo)記可以從血液、尿液、器官或皮膚組織樣本中獲取。

霍瓦斯的團(tuán)隊(duì)分析了 18 名沃納綜合征患者的血細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)甲基化標(biāo)記好像在“快進(jìn)”：細(xì)胞的表觀遺傳年齡明顯高于不患沃納綜合征的對(duì)照組。

長(zhǎng)島和須賀的遺傳信息被記錄在千葉大學(xué)的數(shù)據(jù)庫。此類注冊(cè)機(jī)構(gòu)還包括一個(gè)全日本范圍的沃納綜合征數(shù)據(jù)庫，以及華盛頓大學(xué)的國際登記處。他們讓研究人員得以了解基因如何發(fā)揮作用、和表觀基因組之間有什么聯(lián)系，以及它們與衰老過程有什么聯(lián)系。

科學(xué)家現(xiàn)在得知，WRN 編碼的解旋酶是整個(gè)細(xì)胞中所有的 DNA 正常發(fā)揮作用的關(guān)鍵，它參與了解碼、復(fù)制、展開、修復(fù)的過程。因此，WRN 的破壞會(huì)使整個(gè)基因組變得不穩(wěn)定。“DNA 的完整性被破壞，因此會(huì)產(chǎn)生更多的突變……以及更多的缺失和畸變，整個(gè)細(xì)胞都會(huì)受到波及。大段的 DNA 片段被剪下來，重新排列，”喬治·馬丁說。這些異常不僅存在于 DNA 中，還存在于它周圍的表觀遺傳標(biāo)記中。

一個(gè)很有價(jià)值的問題是，這些標(biāo)記到底是由疾病和衰老造成的，還是造成疾病和衰老、最終導(dǎo)致死亡的罪魁禍?zhǔn)祝?/span>如果是后者，那么編輯或刪除表觀遺傳標(biāo)記能不能預(yù)防衰老、治好衰老帶來的疾病呢？

在我們作出回答之前，要知道，我們對(duì)添加表觀遺傳標(biāo)記的過程和原因知之甚少?；敉咚拐J(rèn)為甲基化標(biāo)記就像是時(shí)鐘的外殼，并不能決定使其走時(shí)的內(nèi)在機(jī)制。WRN 基因這樣的線索可以讓我們找到“螺栓和螺母”，其他研究人員也在進(jìn)一步深入探究。

日本的山中伸彌（Shinya Yamanaka）于 2006 年和 2007 年先后發(fā)表了兩項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)將某四種基因（現(xiàn)在稱為山中因子）放入任何成體細(xì)胞中，都可以將它倒回到早期的干細(xì)胞狀態(tài)，而干細(xì)胞能夠分化成其他任一類型的細(xì)胞。上述結(jié)果使山中獲得諾貝爾獎(jiǎng)，也成了目前干細(xì)胞研究的基石。更有意思的是，它能消除表觀遺傳標(biāo)記，將細(xì)胞的表觀遺傳年齡完全倒回到胎兒階段。

圖片來源：Moonassi for Mosaic

研究人員在患有哈欽森-吉爾福德早衰綜合征（Hutchinson–Gilford progeria syndrome）的小鼠身上重復(fù)了山中的實(shí)驗(yàn)。哈欽森-吉爾福德早衰綜合征的癥狀與沃納綜合征相似，但只對(duì)兒童有影響（沃納綜合征有時(shí)也被叫做成人早衰癥）。值得注意的是，小鼠雖然短暫恢復(fù)了年輕，但幾天之后就死亡了。對(duì)細(xì)胞完全重新編程也會(huì)引發(fā)癌癥，導(dǎo)致細(xì)胞功能的喪失。

2016 年，加州索爾克研究所（Salk Institute in California）的科學(xué)家設(shè)計(jì)了一種方法，在較短時(shí)間內(nèi)使用較低劑量的山中因子，部分逆轉(zhuǎn)早衰小鼠的細(xì)胞。小鼠的早衰過程被減慢了（論文鏈接）。相比沒有接受治療的早衰小鼠，它們不僅看起來更健康活潑，細(xì)胞中的表觀遺傳標(biāo)記也較少。此外，它們的壽命比未經(jīng)治療的小鼠長(zhǎng) 30%。當(dāng)研究人員在正常衰老的小鼠身上應(yīng)用同樣的治療方法后，它們的胰腺和肌肉也恢復(fù)了年輕。

此外，這群科學(xué)家還在小鼠身上使用基因編輯技術(shù)，添加或刪除其他表觀遺傳標(biāo)記，觀察會(huì)發(fā)生什么現(xiàn)象。他們還嘗試修改組蛋白，探究其是否會(huì)影響基因的活性。其中一些技術(shù)已經(jīng)在逆轉(zhuǎn)小鼠的糖尿病（論文鏈接）、治療腎臟疾病和肌肉萎縮癥方面取得了效果。目前，該團(tuán)隊(duì)在對(duì)嚙齒動(dòng)物身上進(jìn)行類似的實(shí)驗(yàn)，嘗試減輕關(guān)節(jié)炎和帕金森病的癥狀。

可那個(gè)重要的問題依然沒被解決：表觀遺傳標(biāo)記的消失，是與細(xì)胞發(fā)育的逆轉(zhuǎn)（可能還有細(xì)胞衰老）有關(guān)，還是一種與之無關(guān)的副作用？科學(xué)家們?nèi)匀辉谔綄け碛^遺傳標(biāo)記的變化與衰老間的關(guān)系，以及山中因子是如何逆轉(zhuǎn)衰老類疾病的。

霍瓦斯說，從表觀遺傳的角度來看，身體許多器官的衰老都有著共同特征。大腦的表觀遺傳衰老與肝臟或腎臟相似，都會(huì)產(chǎn)生類似的甲基化標(biāo)記。如果用這些標(biāo)記來判斷，他說道，“衰老其實(shí)很簡(jiǎn)單，因?yàn)樵诓煌鞴僦械闹貜?fù)性很高”。

霍瓦斯介紹，重置或重新編寫表觀遺傳時(shí)鐘的想法引發(fā)了研究的熱潮。他認(rèn)為這有很大的潛力，但也帶著一種淘金熱的感覺?！懊總€(gè)人的手上都舉著鏟子?！?/span>

歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（European MolecularBiology Laboratory）的分子生物學(xué)家杰米·哈克特（Jamie Hackett）說，大家的興奮來源于一種設(shè)想——你可以影響自己的基因。在這之前仿佛存在某種宿命論，你有什么就得接受什么，無法作出改變。

回到千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院病房。長(zhǎng)島脫下了一只高幫運(yùn)動(dòng)鞋，鞋里墊了鞋墊，使得走路不那么痛苦。

他跟我講了前女友的事。他們本想著要結(jié)婚。長(zhǎng)島確診之后，女方逐漸了解了病情，還做了基因檢測(cè)，確保疾病不會(huì)傳給孩子。但她父母知道情況后極力反對(duì)，最終兩人分手了。

他現(xiàn)在有了新的女朋友。長(zhǎng)島告訴我，他希望她能成為自己的終身伴侶，但在這之前，自己必須鼓起勇氣，征得她父母的同意。

長(zhǎng)島脫下一只棕色的襪子，白色的繃帶包裹著他腫脹的腳掌和腳踝?？噹率瞧茡p的皮膚，因疾病長(zhǎng)出了紅色的瘡。他說：“好痛（Itai）?！比缓笏⑿ζ饋恚骸凹佑桶?/span>（Gambatte）?！?/span>