▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
之所以有那么多的爭(zhēng)議，焦點(diǎn)其實(shí)還是在阿爾茨海默病的典型病理特征——淀粉樣蛋白沉積上。它在阿爾茨海默病中究竟扮演了怎樣的角色？清除淀粉樣蛋白沉積就能治療阿爾茨海默病嗎？
圖片來(lái)源：Cameron Strandberg from Rocky Mountain House, Alberta, Canada, CC BY 2.0 <https://creativecommons.org/licenses/by/2.0>, via Wikimedia Commons
相反，即便火柴還在，但只要能把火勢(shì)控制在局部，對(duì)于阿爾茨海默病來(lái)說(shuō)其實(shí)可能也就夠了。“如果不引發(fā)神經(jīng)炎癥，就不會(huì)有癡呆的癥狀，”Tanzi教授說(shuō)道，“我們知道雖然有一些個(gè)體的大腦里有很多沉積和纏結(jié)，但幾乎沒(méi)有神經(jīng)炎癥，他們也就沒(méi)有癥狀?！?/p>
今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表一篇來(lái)自Tanzi教授聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的重要論文，證實(shí)了撲滅 “森林大火”的重要性與可行性。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于阿爾茨海默病的新藥開發(fā)有著指導(dǎo)意義。
為什么神經(jīng)炎癥那么重要呢？因?yàn)樵诘矸蹣拥鞍壮练e和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的作用下，免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)帶來(lái)的神經(jīng)炎癥會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡，而這是患者認(rèn)知能力衰退的主要原因。
研究人員們指出，一旦神經(jīng)元開始死亡，就會(huì)激活大腦里的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。在正常情況下，這兩類細(xì)胞對(duì)大腦應(yīng)該起保護(hù)作用，清除細(xì)胞殘骸。而當(dāng)它們發(fā)現(xiàn)異常的神經(jīng)元死亡后，就會(huì)誤以為大腦發(fā)生了感染，然后對(duì)整片區(qū)域進(jìn)行清洗，結(jié)果反而是好心辦了壞事。
Tanzi教授提到，死于神經(jīng)炎癥的腦細(xì)胞，數(shù)量是死于淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的腦細(xì)胞的十倍！
也就是說(shuō)，即便存在淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，但只要不引起神經(jīng)炎癥的“森林大火”，就可能控制住阿爾茨海默病的病情。
為了找到“滅火”的方法，研究人員們做了進(jìn)一步的探索。他們發(fā)現(xiàn)一部分星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌一種叫做IL-3的分子。先前的研究就發(fā)現(xiàn)這種分子和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但它扮演的角色卻一直沒(méi)有得到闡明。
在小鼠模型中移除了IL-3之后，研究人員們發(fā)現(xiàn)小鼠產(chǎn)生了更大的淀粉樣蛋白沉積，在記憶力上相較對(duì)照組也表現(xiàn)更差。這些結(jié)果表明IL-3可能在阿爾茨海默病中起到了某種保護(hù)作用。
而小膠質(zhì)細(xì)胞正是IL-3的作用對(duì)象。無(wú)論是在人類還是小鼠中，但凡罹患阿爾茨海默病，小膠質(zhì)細(xì)胞表面的IL-3受體表達(dá)都會(huì)增加。相比之下，正常的小鼠，或是沒(méi)有癡呆癥的人類樣本中則沒(méi)有觀察到這一現(xiàn)象。
當(dāng)研究者們直接往動(dòng)物模型的大腦中注射IL-3之后，他們發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞開始聚集在淀粉樣蛋白沉積附近進(jìn)行清掃。在四周的持續(xù)治療下，這些動(dòng)物的記憶力有所改善，淀粉樣蛋白沉積也有所減少。
研究人員們指出，這些結(jié)果表明在阿爾茨海默病里，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放IL-3信號(hào)，尋求小膠質(zhì)細(xì)胞的幫助。而在IL-3的作用下，原本會(huì)亂殺一通的小膠質(zhì)細(xì)胞一改常態(tài)。它們不但沒(méi)有擴(kuò)大影響、引發(fā)大范圍的神經(jīng)炎癥，還會(huì)開始專注清掃淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)！
如果套用Tanzi教授的比喻，IL-3不但能阻止大腦中的免疫細(xì)胞“火上澆油”，還能進(jìn)一步對(duì)火源進(jìn)行撲滅。這樣一來(lái)，阿爾茨海默病的病情也就有望被控制住了。
總結(jié)來(lái)看，該研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)通過(guò)IL-3來(lái)“教育”小膠質(zhì)細(xì)胞，抑制它們引起的神經(jīng)炎癥，并進(jìn)一步清除大腦中的阿爾茨海默病典型病理——淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。這條信號(hào)通路也有望在未來(lái)為新藥研發(fā)提供思路，帶來(lái)治療阿爾茨海默病的全新藥物。
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