中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 徐兵河
一．可手術(shù)乳腺癌的綜合治療
（一）術(shù)后輔助治療
乳腺癌的術(shù)后輔助治療始于20多年以前，迄今已經(jīng)完成了100多組前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，與對照組相比，術(shù)后輔助治療能明顯降低可手術(shù)乳腺癌患者的年復(fù)發(fā)率和死亡率（表1）?；谶@些研究結(jié)果，目前在世界范圍內(nèi)，術(shù)后輔助治療已得到廣泛應(yīng)用。
1．腋淋巴結(jié)陽性
對于絕經(jīng)前患者，術(shù)后輔助化療公認(rèn)為首選治療。國外對75000例乳腺癌患者的10年隨訪資料的分析表明，輔助化療可使50歲以下患者的年復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低37％與27％。
乳腺癌術(shù)后輔助化療的常用方案有CMF（CTX＋MTX＋5FU）、CAF（CTX＋ADM＋5FU）、CEF（CTX＋EPI＋5FU）、CMFVP（CTX＋MTX＋5FU＋VCR＋PDN）、AC（ADM＋CTX）等（具體用法見后）。多數(shù)作者采用CMF方案，在6個(gè)月內(nèi)化療6周期，一般認(rèn)為化療時(shí)間12～24個(gè)月并不優(yōu)于6個(gè)月。對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4個(gè)或HER-2（C-erbB2）陽性的乳腺癌病例，應(yīng)考慮使用含蒽環(huán)類藥的聯(lián)合化療方案。由于這類患者腫瘤局部復(fù)發(fā)的可能性增加，也應(yīng)考慮合并放療。對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥10個(gè)的患者,由于其無病生存率僅為15%～31%，因而有必要研究新的治療途徑或輔助治療方案，如提高劑量強(qiáng)度,高劑量化療等。
對于50歲以上患者，TAM能使年復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低30％與19％，但化療僅能使年復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低22％與14％。對腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少（1～3個(gè)），絕經(jīng)時(shí)間較長的患者，可以單用TAM治療，而對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多?；蚴荏w陰性的患者，可以考慮化療或TAM合并化療。TAM的口服劑量為每次10～20毫克，每日兩次，一般應(yīng)服5年。
2．腋淋巴結(jié)陰性
近年來的研究表明，腋淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者行手術(shù)治療后，5年生存率、復(fù)發(fā)率、死亡率分別為70％～85％、25％～30％和15％～30％；10年分別為75％、40％～45％和25％～30％。也就是說，約70％的病例僅用手術(shù)治療即可治愈，術(shù)后輔助治療僅有30％的病例可能受益，而目前的輔助治療僅能使復(fù)發(fā)率降低約三分之一。如果對全部腋淋巴結(jié)陰性的患者均給予術(shù)后輔助治療，就會(huì)使90％的病例無辜遭受化療藥物導(dǎo)致的痛苦，并加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對腋淋巴結(jié)陰性的患者，應(yīng)嚴(yán)格掌握術(shù)后輔助治療適應(yīng)證，是否行輔助治療應(yīng)根據(jù)預(yù)后指標(biāo)判斷，從而有針對性地對有高度復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性的患者進(jìn)行治療。
業(yè)已提出的預(yù)后因素很多（見表2-）。比較肯定的有腫瘤大小、組織病理學(xué)、受體狀態(tài)、DNA倍體或含量、組織蛋白酶D、癌基因擴(kuò)增等。一般認(rèn)為，對腫瘤直徑＞2.5cm、浸潤性小葉癌、核分級為Ⅲ級、脈管瘤栓、ER陰性及Her-2/neu基因擴(kuò)增、組織蛋白酶活性增高、S期細(xì)胞比例明顯增加的患者應(yīng)考慮給予化療。
表2 腋淋巴結(jié)陰性乳腺癌的預(yù)后因素
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腫瘤分化
組織學(xué)亞型
分級
ER、PR
DNA倍體
侵襲性因素
血管、淋巴管和神經(jīng)周受侵
腫瘤血管生成
組織蛋白酶D
nm23
淋巴結(jié)和骨髓微小轉(zhuǎn)移
纖維蛋白溶解酶原激活劑 侵犯因素
腫瘤大小
表皮生長因子、類胰島素生長因子及生
長激素釋放抑制因子受體
HER-2/neu癌基因
P53抑癌基因
增殖標(biāo)記物
有絲分裂
胸腺嘧啶脫氧核苷標(biāo)記
S－期細(xì)胞百分比
Ki67染色
其他
熱休克蛋白
結(jié)合珠蛋白相關(guān)蛋白
P52
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（二）劑量強(qiáng)度與高劑量化療
'劑量強(qiáng)度'（Dose intensity）是指每單位時(shí)間的化療藥物劑量，通常以mg/m2/周表示。Hryniuk等對晚期和早期乳腺癌化療的回顧性分析以及前瞻性試驗(yàn)結(jié)果提示，劑量強(qiáng)度與療效相關(guān)。CALGB在一組1572例淋巴結(jié)陽性患者的前瞻性隨機(jī)分組試驗(yàn)中，首次證實(shí)了劑量強(qiáng)度的重要性。研究者將該組患者隨機(jī)分為高劑量CAF（CTX 600mg/m2，ADM 60mg/m2，5-FU 600mg/m2，共4周期），中劑量CAF（分別為400，40，400mg/m2，共6周期）與低劑量CAF組（300，30，300mg/m2，共4周期）。高劑量組的劑量強(qiáng)度是低劑量組的兩倍，中和高劑量組的總劑量相同，但劑量率不同。結(jié)果表明，在隨訪3年后，高劑量與低劑量組患者的無病和總生存率分別為75％比64％（P<><>
' 高劑量化療'（High dose chemotherapy）是指短時(shí)間內(nèi)給予非常高劑量的藥物治療，一般僅給一個(gè)或兩個(gè)療程。年輕乳腺癌患者，如果有多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（≥10個(gè)），則預(yù)后很差，采用常規(guī)治療的無病生存率僅為15％～31％。自本世紀(jì)80年代，開始了高劑量化療合并骨髓移植治療常規(guī)化療無效的晚期乳腺癌的研究，取得了較好的結(jié)果。部分研究結(jié)果表明能夠提高有效率，延長部分患者的中位生存期。為此，國內(nèi)、外先后有許多學(xué)者將其用于乳腺癌術(shù)后的輔助治療。初步結(jié)果提示，提高藥物劑量似能相應(yīng)提高高危和晚期患者的生存率，特別是無瘤生存率。Peters等報(bào)道對85例腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥10個(gè)的高危患者，在標(biāo)準(zhǔn)CAF方案化療后，再以高劑量CTX、DDP、BCNU（CAP/cDDP/BCNU）化療合并自體骨髓移植鞏固，評均隨訪30個(gè)月。結(jié)果表明，無瘤生存和總生存率分別為72％與79％。但該方案有明顯的治療毒性，其中10例（12％）死于治療相關(guān)的并發(fā)癥，包括頑固性血小板減少、肺毒性、感染等。關(guān)于乳腺癌的術(shù)后高劑量化療合并骨髓移植，迄今尚缺乏有說服力的前瞻性隨機(jī)分組試驗(yàn)結(jié)果。美國的研究組已經(jīng)開始了在方面的研究工作。其中CALGB設(shè)計(jì)在4周期CAF方案化療后，再對腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥10個(gè)的患者隨機(jī)分為接受高劑量CAP/cDDP/BCNU合并骨髓移植或用該方案的常規(guī)劑量而不合并骨髓移植等兩組；ECOG則對腋淋巴結(jié)≥10個(gè)的患者隨機(jī)分為高劑量CTX和TSPA或CAF化療6周期兩組。
（三）新輔助化療
對于乳腺癌的治療，目前公認(rèn)應(yīng)采用綜合治療。傳統(tǒng)的綜合治療，常采用根治術(shù)后化、放療的方法，雖可延長部分患者的生存期，但卻使術(shù)后化療推遲1～4個(gè)月左右，這樣延遲致使腫瘤負(fù)荷增加5個(gè)倍增時(shí)間和兩個(gè)對數(shù)值的增加，產(chǎn)生耐藥的突變細(xì)胞的危險(xiǎn)性可增加到5％～95％，有可能對術(shù)后綜合治療產(chǎn)生不利影響，使一部分患者在治療后數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
1982年Frei提出新輔助化療（又稱術(shù)前化療）的概念。一般是在手術(shù)前給予2～4周期化療，以后再手術(shù)或放療。通過深入研究，認(rèn)為理論上新輔助化療有以下優(yōu)點(diǎn)：1. 消滅微小轉(zhuǎn)移灶；2. 有可能防止耐藥細(xì)胞株的形成；3. 縮小腫瘤，便于手術(shù)；4. 化療后臨床和病理上的反應(yīng)情況可判斷預(yù)后，并為進(jìn)一步選擇合適的治療方法提供依據(jù)；5. 降低腫瘤細(xì)胞的活力，減少遠(yuǎn)處播散的機(jī)會(huì)。
新輔助化療最早用于Ⅲ期患者的試驗(yàn)治療。Hortobagy對Ⅲ期乳腺癌以FAC方案（5FU＋ADM＋CTX）行新輔助化療三周期，CR為16.7％、PR 為70.9％，然后手術(shù)或放療，以后再化療的步驟治療后5年及10年生存率在ⅢA期為84%與56％，ⅢB期為44％及26%。
受Ⅲ期結(jié)果的鼓舞，國外許多學(xué)者對早、中期乳腺癌（I～Ⅱ期）開展了新輔助化療研究。法國學(xué)者對250例各期乳腺癌進(jìn)行研究，結(jié)果表明I期患者的5年無病生存率為100％，ⅡA與ⅡB期分別為82％和61％。意大利學(xué)者的研究表明，新輔助化療有效與無效的高?；颊叩?年無病生存率分別是73％和47％，提示新輔助化療為主的綜合治療能提高高危乳腺癌患者的生存率。
近年來，部分學(xué)者將紫杉醇、泰索帝等新藥用于新輔助治療聯(lián)合方案，取得了顯著的療效，其有效率可達(dá)90%以上。
雖然新輔助化療的初步結(jié)果令人鼓舞，但尚無嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)分組研究結(jié)果證實(shí)其療效優(yōu)于常規(guī)術(shù)后輔助化療，特別是I～Ⅱ期乳腺癌的術(shù)后常規(guī)輔助治療。另外，如果新輔助治療無效，則有可能延誤手術(shù)時(shí)間。在美國，F(xiàn)isher領(lǐng)導(dǎo)的NSABP正在組織一次大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以比較新輔助化療后手術(shù)治療與手術(shù)后以相同化療方案的療效。
二．晚期乳腺癌的治療
（一）治療目的
晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的治療較為困難，應(yīng)用已知的常規(guī)治療手段（化療和內(nèi)分泌）一般不可治愈。治療后的中位存活時(shí)間為2～3年，但仍有部分患者，特別是ER陽性，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)合理治療可生存較長時(shí)間，并維持較好的生存質(zhì)量，少數(shù)患者甚至可長期生存。然而，對多數(shù)患者來說，治療的主要目的是緩解癥狀，延長高質(zhì)量的生存期。
（二）內(nèi)分泌治療
由于內(nèi)分泌治療比化療的毒性低，且療效較好，故對MBC患者一般首選內(nèi)分泌治療。
（1）適應(yīng)證：①患者年齡＞35歲。②輔助治療后無病生存期（DFS）＞2年。③骨和軟組織轉(zhuǎn)移。④ER或PR陽性。ER和PR均陽性則效果更好。毫無疑問，絕經(jīng)后患者對內(nèi)分泌治療的效果比絕經(jīng)前好，因而月經(jīng)狀況是預(yù)示內(nèi)分泌治療療效的重要因素之一。但部分作者建議，如果腫瘤生長不快，并且對患者的生命未構(gòu)成威脅，則對絕經(jīng)前患者應(yīng)至少試用一種內(nèi)分泌治療。另外，內(nèi)分泌治療對ER陰性者的有效率<>
（2）治療原則：對絕經(jīng)前MBC患者，傳統(tǒng)的有效治療方法是去勢術(shù)（手術(shù)去勢。放療去勢極少使用）。近年來，這一方法逐漸被藥物抑制方法（如應(yīng)用goserelin等藥物抑制卵巢功能）所代替。三苯氧胺對絕經(jīng)前MBC也有效。對絕經(jīng)后患者，三苯氧胺可作為一線藥物。由于三苯氧胺已廣泛應(yīng)用于乳腺癌術(shù)后輔助治療，近年來，此藥作為一線藥物用于絕經(jīng)后MBC的治療越來越少。孕激素（甲孕酮和甲地孕酮）也可用于絕經(jīng)前、后MBC。絕經(jīng)后MBC的二線或三線治療可選用氨基導(dǎo)眠能、瑞寧得、來曲唑、蘭他隆等藥物。
內(nèi)分泌治療起效緩慢，常常要服藥2～3個(gè)月后才能見到腫瘤縮小，因而，如果腫瘤無明顯進(jìn)展，有必要至少服藥16周后再評價(jià)療效。一般認(rèn)為，聯(lián)合用藥的療效并不優(yōu)于單一用藥。內(nèi)分泌治療的療效受腫瘤轉(zhuǎn)移部位(例如，軟組織和骨轉(zhuǎn)移比內(nèi)臟轉(zhuǎn)移效果好)和受體狀況等因素影響。
（三）化學(xué)治療
1．適應(yīng)證：①病變發(fā)展迅速；②內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，如肝、肺廣泛轉(zhuǎn)移；或皮膚受侵伴淋巴管轉(zhuǎn)移；或腦轉(zhuǎn)移；③DFS＜2年；④既往內(nèi)分泌治療無效。
2．單一用藥：許多藥物對乳腺癌有效，其中，最有效的藥物是ADM、EPI、紫杉醇、泰索帝與NVB。其他有效藥物還有順鉑（DDP）、異環(huán)磷酰胺（IFO）等（見表3）。近年來的研究表明，希羅達(dá)（Capecitabine，Xeloda）對紫杉醇和蒽環(huán)類耐藥性晚期乳腺癌有效。在美國的24個(gè)醫(yī)療中心完成了對163例病人的單藥Ⅱ期研究，可評價(jià)病例為162例。用法為2510mg/m2/天。分兩次口服，連用14天，停7天為1周期，有效率為20%。
表3 乳腺癌單藥治療有效的藥物
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高度活性藥物（有效率〉50％）：
ADM、EPI、TAX、泰索帝、NVB
中度活性藥物（有效率20％～50％）：
DDP、CTX、5-FU、MTX、Esorubicin、Estramustine、IFO、Losoxantrone、MMC、MIT、Pirarubicin、Prednimustine、TSPA、VLB、VCR、拓優(yōu)得（Tomudex）
低度活性（有效率20％）：
ACD、Amonifide、Amsacrine、比生群、CBP、BCNU、CLB、CPT－11、Ara-C、DTIC、甲基羥基玫瑰樹堿衍生物、Vp-16、Fenretinide、Floxuridine、Gemcitabine、Hexamethylmelamine、HU、IDA、CCNU、MEL、Lonidamine、Menogaril、Miltefosine、Mitolactol、6－MP、MTH、HN2、VDS
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3．聯(lián)合化療：聯(lián)合化療作為MBC的一線治療的有效率為45％～80％，其中CR率5％～25％，中位有效時(shí)間4～8周，中位緩解期5～13個(gè)月，有效病例的中位生存期15～33個(gè)月。許多方案是CMFVP方案的各種改良方案。綜合文獻(xiàn)資料平均有效率為49％（304/623）（14）。CMF方案的有效率為52％～57％，CR8％～19％，緩解期5～8月，生存期9～17月，以上兩者方案毒性反應(yīng)較輕，患者較易耐受。CAF方案的有效率為43％～82％，CR 9％～23％，緩解期8～11月，生存期5～27月。Koraric等（1986）以CAP方案與CAF方案比較，其有效率分別為58％和47％，CR為32％和14％，中位緩解期為8月和7月。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院曾用CMF（CTX 600～800mg/m2，靜注，每周1次，連用2周；MTX 10mg，肌注或靜注，每周2次，連用2周；5－FU 500mg，每周2次，連用2周，3周重復(fù)）治療29例，PR10例，S 14例，P 5例，P5例，有效率35％，療后生存期2～54％。自1984年以來采用PCMF（DDP 50～100mg/m2, 靜滴，加水化利尿），共治療39例，結(jié)果CR 8例（20％），PR21例（54％）。S 5例，P5例。有效率74％、、緩解期2～24個(gè)月，療后生存期3～32個(gè)月，尤其對肺轉(zhuǎn)移效果較好。1993年又報(bào)道以大劑量順鉑聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌50例，亦取得較好療效。自1982年開始對乳腺癌肺轉(zhuǎn)移進(jìn)行了研究，至1994年6月共收治122例。治療總有效率為48％，其中CR率15％。含順鉑方案的CR率（21％）高于非順鉑方案（7％，P<><0.001），但兩組患者的中位生存期相近；而化療與化療加內(nèi)分泌治療的cr與pr率差異無顯著意義（p>0.05）。本組患者的1，3，5和19年生存率分別為77％、22％、11和10％。另外，從1990年至1994年，分別采用CAC（CBP＋ADM＋CTX）與CAP（CTX＋ADM＋DDP）方案治療了27例和30例MBC，總有效率分別為64％和70％，中位緩解期分別為9月和6月，中位生存期分別為17月和14.5月。
近年來，不斷有新的藥物及新的聯(lián)合化療方案問世，療效最突出的分別是抗癌新藥紫杉醇、泰索帝、NVB與ADM或DDP組成的化療方案，有效率一般為45％～80％。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的協(xié)作研究中將紫杉醇與ADM聯(lián)合應(yīng)用治療復(fù)發(fā)患者12例，結(jié)果有5例獲PR。
4．聯(lián)合化療方案
①CMF方案
CTX 500mg/m2，靜注，第1，8天
MTX 12～20mg/m2，靜滴，第1，8天
5-Fu 500mg/m2，靜滴，第2，9天
21或28天為一周期，3～4周期為一療程
② CAF方案
CTX 500mg/m2，靜滴，第1，8天
ADM 40mg/m2，靜注，第1天
5-Fu 500mg/m2，靜滴，第2，9天
21天為一周期，3～4周期為一療程
③ CMFVP
CTX 2.5mg/kg/天，口服
MTX 0.7mg/kg，靜注，1/周X 8周
5-Fu 12mg/kg, 靜注，1/周X 8周
VCR 0.035mg/kg, 靜注,1/周X 4～5
（每次最大限量為2mg）
PDN 0.75mg/kg/天，口服
④ AC方案
ADM 50mg/m2，靜注，第1天
CTX 500mg/m2，靜注，第1天
21天為一周期，3～4周期為療程。
⑤ CAP方案
CTX 500mg/m2，靜注，第1，8天
（或 200mg/m2，靜注，第1,3,5天）
ADM 40mg/m2，靜注，第1天
DDP 40～50mg/次，第3～5天
（或20mg/m2，靜注，第1,3,5天）
21天為周期，3～4周期為一療程
⑥ AT方案
ADM 40～50mg/m2, 靜沖，第1天
紫杉醇 135～150mg/m2, 靜滴，第3天
（或泰索帝75mg/m2, 靜滴，第3天）
21天為一周期，3～4周期為一療程
⑦ NA方案
NVB 25mg/m2，靜滴，第1，8天
ADM 40-50mg/m2，靜沖，第1天
21天為一周期，3～４周期為一療程
⑧ TP方案
紫杉醇 135～150mg/m2, 靜沖，第1天
（泰索帝 75mg/m2, 靜滴，第1天）
順鉑 80～100mg/m2, 靜滴，第3天，
或分2～3天靜滴
21天為一周期，3～4周期為一療程。
最近，文獻(xiàn)報(bào)道以紫杉醇或泰索帝每周方案治療乳腺癌，療效較好，而副作用減輕。紫杉醇用法為60～90mg/m2（泰索帝為40mg/m2左右），靜滴，每周一次，連用6周休息2周為一周期，可連用2周期。
（四）生物治療 HER-2/neu基因擴(kuò)增或過度表達(dá)的乳腺癌病人無病生存期較短，腫瘤常對CMF方案及TAM耐藥。目前，已開發(fā)出針對HER-2的單克隆抗體Herceptin，臨床試用已取得明顯療效。Slamon等報(bào)道以H（Herceptin，先給予負(fù)荷量4mg/kg，然后給予2mg/kg，靜滴，1/周）+AC（ADM 60mg/m2，CTX600mg/m2）或T（泰素175mg/m2，靜滴3小時(shí)）治療469例晚期乳腺癌。對未曾接受AC治療者隨機(jī)分為AC或AC+H治療，曾接受AC治療者，予泰素或泰素加H治療，每3周為1周期，共6周期。結(jié)果如表4 所示，與單用化療相比，化療加Herceptin能明顯提高療效。
表4 單用化療或化療合并Herceptin治療晚期乳腺癌（Slamon等，1998） 入組例數(shù) TTP（月） 有效率（%） 不良事件(%)
化療 234 5.5 36.2 66
化療+H 235 8.6* 62.0* 69
AC 145 6.5 42.1 71
AC+H 146 9.0 64.9 68
T 89 4.2 25.0 59
T+H 89 7.1 57.3 70
TTP:中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間
*P<0.01(log-rank檢驗(yàn))><>
