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作者簡(jiǎn)介

張志仁

主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。龍江學(xué)者特聘教授，龍江名醫(yī)?，F(xiàn)任黑龍江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院代謝疾病研究所所長(zhǎng)，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院科研/外事主管領(lǐng)導(dǎo)、心內(nèi)科主任。先后在哈醫(yī)大、美國(guó)Emory大學(xué)和美國(guó)南卡州立醫(yī)科大學(xué)從事心內(nèi)科診療和科研工作38年。研究方向：離子通道功能在高血壓中的作用及機(jī)制；心肌肥厚與重構(gòu)；腫瘤心臟病的發(fā)生機(jī)制及防治。在J Hepatol, Hypertension, Diabetes, J Am Soc Nephrol, BJP, JAHA等雜志上發(fā)表SCI收錄論文66篇，單篇最高影響因子14。主持和參加973子課題各1項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金4項(xiàng)（其中重點(diǎn)國(guó)際合作項(xiàng)目1項(xiàng)，面上項(xiàng)目3項(xiàng)），教育部博士點(diǎn)基金（博導(dǎo)類(lèi)）1項(xiàng)，省自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)，黑龍江省教育廳海外學(xué)人資助項(xiàng)目1項(xiàng)，資助金總額1300余萬(wàn)元，獲得黑龍江省科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)。

　　擔(dān)任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤心臟病學(xué)分會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)常委、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)常委、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)腫瘤心臟病學(xué)專(zhuān)委會(huì)副主任委員；中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)腫瘤心臟病學(xué)組副組長(zhǎng)、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)心血管藥理分會(huì)常委；黑龍江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)及腫瘤心臟病學(xué)分會(huì)主任委員等。擔(dān)任Frontiers in Integrative and Regenerative Pharmacology雜志副主編，F(xiàn)rontiers in Renal and Epithelial Physiology和Pflugers Arch-Eur J Physiol雜志編委。

2019年腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域

新進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)

李慧妍，邵群，張志仁

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院心內(nèi)科

黑龍江省腫瘤心臟病學(xué)診療中心

心血管疾病和惡性腫瘤是危害人類(lèi)身體健康的兩大類(lèi)主要疾病，由于二者具有許多共同的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制，兩種疾病在同一患者中共存成為一種常見(jiàn)的臨床狀況，此外一些抗腫瘤治療方案也會(huì)引起心血管并發(fā)癥，這無(wú)異于“雪上加霜”。兩者相結(jié)合的新興交叉領(lǐng)域——腫瘤心臟病學(xué)——在我國(guó)剛剛起步，本文將回顧2019年度本領(lǐng)域新發(fā)表的臨床研究，希望對(duì)于腫瘤心臟病學(xué)的臨床實(shí)踐有一定指導(dǎo)作用和借鑒意義。

兒童腫瘤幸存者的心血管并發(fā)癥

心血管并發(fā)癥是兒童腫瘤幸存者中最常見(jiàn)的與治療相關(guān)的非腫瘤死亡原因，幸存者有多種心臟病風(fēng)險(xiǎn)，包括心力衰竭（heart failure，HF）、冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）、瓣膜病、心律失常和心包疾病。

1.1兒童腫瘤幸存者蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)心臟毒性

接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的兒童腫瘤幸存者（childhood cancer survivors，CCS）在生存期間可能出現(xiàn)心臟疾病，且其風(fēng)險(xiǎn)隨藥物累積劑量增加而增加，遺傳易感性因素在心臟毒性的出現(xiàn)上可能發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)試驗(yàn)選擇COG-ALTE03N1研究納入的155例接受蒽環(huán)類(lèi)藥物的CCS和256例未接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的對(duì)照兒童患者，設(shè)計(jì)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性（anthracycline-induced cardiotoxicity，AC）相關(guān)的候選單核苷酸多態(tài)（single nucleotide polymorphisms，SNPs）開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，最終使用來(lái)自兒童腫瘤幸存者研究（childhood cancer survivor study，CCSS）的獨(dú)立樣本（229例AC患者和5360例正常對(duì)照者）驗(yàn)證該模型。結(jié)果顯示，研究納入的單核苷酸多態(tài)包括在COG-ALTE03N1中得到驗(yàn)證的（rs1786814 [CELF4]、rs11864374[ABCC1]、rs1800566 [NQO1]、rs4673[CYBA]和rs2232228 [HAS3]）和與GxE相互作用的（rs1786814、rs4673和rs2232228）均對(duì)AC的發(fā)生有一定作用，最終模型還包括：發(fā)病年齡、性別、種族、蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量、胸部放療劑量、糖尿病、高血壓和血脂異常。在測(cè)試集中 AUC=0.8138，顯著高于臨床模型（AUC=0.7677，P=0.0002），敏感性和特異性分別為73.7%和81.3%。在CCSS中該模型也得到了驗(yàn)證（最終模型顯著優(yōu)于臨床模型，P=0.02）。研究證實(shí)基于基因和臨床信息評(píng)估兒童腫瘤幸存者中AC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是可行的[1]。

COG-ALTE03N1研究使用Illumina HumanHT-12 v4.0表達(dá)芯片檢測(cè)接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物的非西班牙裔白人（non-Hispanic white，NHW）CCS的白細(xì)胞RNA的基因表達(dá)（20例有ACD者作為試驗(yàn)組；20例無(wú)ACD者作為對(duì)照組）。對(duì)6例兒童腫瘤患者（3例伴有心功能障礙，3例不伴心功能障礙）的iPSC衍生心肌細(xì)胞（hiPSC-CMs-Day 30）用1μm阿霉素或載體處理24小時(shí)，后應(yīng)用RNA-seq技術(shù)進(jìn)行基因表達(dá)研究。對(duì)接觸蒽環(huán)類(lèi)藥物的NHW-CCS（65例作為試驗(yàn)組，76例作為對(duì)照組）的白細(xì)胞DNA進(jìn)行基因分型，以確定差異表達(dá)基因是否與ACD風(fēng)險(xiǎn)的遺傳變異有關(guān)，性別、腫瘤確診年齡、胸部輻射和蒽環(huán)類(lèi)藥物劑量作為調(diào)整條件進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶mu1（GSTM1）在發(fā)生ACD的患者中明顯下降，GSTM1參與了蒽環(huán)類(lèi)藥物的解毒，其下調(diào)使ACD風(fēng)險(xiǎn)增加，檢測(cè)GSTM1有利于識(shí)別兒童腫瘤幸存者中ACD高風(fēng)險(xiǎn)人群[2]。

1.2兒童腫瘤幸存者放療相關(guān)心血管并發(fā)癥

放療是腫瘤常見(jiàn)治療方案之一，調(diào)查顯示平均心臟照射劑量為5~15Gy會(huì)增加患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，盡管事件數(shù)量很少，但在接受小于15 Gy心臟照射的兒童中是否會(huì)出現(xiàn)心臟毒性這一問(wèn)題尚不得而知。Bates等的研究納入1970年至1999年共計(jì)24214例平均年齡為7歲的兒童患者，平均生存年齡為27.5歲，30年間心臟毒性累積發(fā)生率為4.8%。與未接受心臟放射治療的幸存者相比，大心臟體積（接受照射體積≥心臟的50%）情況下接受低、中等放射治療劑量（5.0~19.9Gy）與心臟疾病發(fā)病率增加有關(guān)（HR：1.6；95%CI：1.1~2.3）。類(lèi)似地，高劑量（≥20Gy）但小心臟體積（接受照射心臟體積為0.1%-29.9%）時(shí)與心率升高（HR：2.4；95%CI：1.4~4.2）相關(guān)。蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量≥250mg/m2時(shí)心衰風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)升高[3]。

放療可引起成人冠狀動(dòng)脈疾病，對(duì)于兒童也有類(lèi)似影響。一項(xiàng)研究納入23462例生存期超過(guò)5年的腫瘤幸存者，包括1970年代接受治療的6193例（26%），1980年代接受治療的9363例（40%）和1990年代接受治療的7906例（34%）。心臟輻射暴露從70年代的77%下降到80年代的55%和90年代的40%，蒽環(huán)類(lèi)藥物的接觸量從28%增加到50%、64%。與20世紀(jì)70年代確診的存活者相比，20世紀(jì)80年代和90年代充血性心力衰竭、心肌梗死和瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)降低，但僅心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低減少，特別是降低了霍奇金淋巴瘤生存者放療相關(guān)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

抗腫瘤治療引起心臟毒性的早期評(píng)估

2.1心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）

蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心臟毒性呈劑量依賴，嚴(yán)重收縮性心力衰竭的發(fā)生率可高達(dá)25%[5]，心臟磁共振對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的早期預(yù)測(cè)作用尚不明確。Carlos Galán-Arriola等將20只去勢(shì)雄性白豬分為4組：第1組豬每?jī)芍茏⑸湟淮伟⒚顾兀?周最后一次注射，并在第16周通過(guò)靜脈注射過(guò)量的戊巴比妥鈉進(jìn)行隨訪直至死亡；在第2組中，豬接受了3次阿霉素雙周注射（最后一次注射在第4周），并進(jìn)行了類(lèi)似的隨訪，直到第16周被殺死；第3組豬接受了與第2組相同的阿霉素方案（3次雙周注射），但在第6周（最后一次注射阿霉素后2周）提前被殺死。第4組為基線CMR后無(wú)阿霉素暴露的對(duì)照組。在所有組中，每周進(jìn)行一次全面的CMR檢查，直到死亡。治療周期中，使用阿霉素前立即進(jìn)行CMR掃描。低劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物使用后僅有T2改變，提示心肌細(xì)胞水腫，無(wú)心肌損傷；較高劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物使用后T2改變、T1改變、細(xì)胞外容積（extracellular volume，ECV）異常、左心室運(yùn)動(dòng)功能異常，心肌細(xì)胞內(nèi)空泡形成（亞損傷期，可逆）；如果繼續(xù)用藥可進(jìn)展為不可逆性心肌損傷。因此，在蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的最早階段，CMR表現(xiàn)為T(mén)2序列心肌細(xì)胞內(nèi)水腫，而T1序列、ECV、左心室運(yùn)動(dòng)均正常，T2序列可以作為蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心臟毒性的早期預(yù)警[6]。

2.2超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖是一項(xiàng)簡(jiǎn)單易行的評(píng)估心臟功能的手段，已有多項(xiàng)研究表明其可以用于抗腫瘤治療引起的心臟毒性的檢測(cè)，但并無(wú)兒童腫瘤幸存者心臟毒性評(píng)估相關(guān)研究。超聲心動(dòng)圖用于兒童癌癥長(zhǎng)期幸存者心肌病監(jiān)測(cè)頻率至少為5年一次，取決于蒽環(huán)類(lèi)藥物和胸部定向放射治療劑量。一項(xiàng)研究納入了690例來(lái)自Emma兒童醫(yī)院的接受蒽環(huán)類(lèi)藥物和/或胸部定向放射治療的5年生存者，既往無(wú)心肌病診斷，至少每5年進(jìn)行一次超聲心動(dòng)圖隨訪，終點(diǎn)是篩查期間發(fā)生心肌病，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%，存活者為299人，41例（13.7%）存活者出現(xiàn)中等程度的左室射血分?jǐn)?shù)降低（LVEF 40%~49%），在篩查期間，11名（3.7%）幸存者在中位7.2年（IQR 3.8~8.4）后發(fā)展為心肌病，6名幸存者的心肌病伴有心力衰竭癥狀，10/11的幸存者接受了心力衰竭藥物治療。在兒童腫瘤幸存者生存期中，中等程度的LVEF降低者在隨訪期間發(fā)生心肌病的風(fēng)險(xiǎn)更高[7]。

關(guān)于ACD的超聲評(píng)估有多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，包括美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)（American Society of Echocardiography，ASE）、美國(guó)心臟評(píng)估委員會(huì)（Cardiac Review and Evaluation Committee，CREC）、Alexander和Schwartz發(fā)布的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。新近一項(xiàng)研究評(píng)估了四種不同心臟毒性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的敏感性。這項(xiàng)回顧性研究納入638例乳腺癌患者，對(duì)于接受阿霉素聯(lián)合曲妥珠單抗治療的患者分析其基線及隨訪的超聲心動(dòng)圖。結(jié)果顯示研究對(duì)象中出現(xiàn)心衰比例為1.25%，ASE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為最敏感指標(biāo)，評(píng)價(jià)方法為LVEF下降10%至低于53%，敏感性為62.5%[8]。

乳腺癌患者曲妥珠單抗心臟毒性的一級(jí)預(yù)防

一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)入選468例HER2 乳腺癌患者，入選對(duì)象接受曲妥珠單抗治療12個(gè)月，隨訪時(shí)間是2年。在本研究中心臟毒性定義為L(zhǎng)VEF下降＞10%，或下降＞5%且＜50%。研究對(duì)象隨機(jī)分入卡維地洛組（156例）、賴諾普利組（158例）及安慰劑組（154例）。心臟毒性發(fā)生率分別為安慰劑組32%，卡維地洛組29%，賴諾普利組30%。接受蒽環(huán)及曲妥珠單抗治療的患者中安慰劑組心臟毒性發(fā)病率為47%，賴諾普利組37%，卡維地洛組31%?？ňS地洛組、賴諾普利組無(wú)心臟毒性生存期明顯長(zhǎng)于安慰劑組（卡維地洛∶安慰劑：HR：0.49；P=0.009；賴諾普利∶安慰劑：HR：0.53；P=0.015）；卡維地洛組、賴諾普利組曲妥珠單抗治療中斷發(fā)生率明顯低于安慰劑組。研究結(jié)果顯示賴諾普利和卡維地洛可有效降低同時(shí)接受蒽環(huán)類(lèi)藥物和曲妥珠單抗治療的HER2 乳腺癌患者心臟毒性發(fā)生率，可以減少曲妥珠單抗治療中斷發(fā)生率[9]。

除卡維地洛及賴諾普利外是否有其他藥物可以預(yù)防乳腺癌患者靶向治療的心臟毒性呢？一項(xiàng)研究納入了129例接受曲妥珠單抗治療的使用或不使用蒽環(huán)類(lèi)藥物的HER2 乳腺癌女性患者，43例在抗腫瘤治療期間使用他汀類(lèi)藥物。與對(duì)照組相比，接受他汀類(lèi)藥物治療的患者更多合并糖尿?。?7.2%∶4.7%，P＜0.001）、高血壓（58.1%∶22.1%，P＜0.001）和冠心病（11.6% ∶2.3%，P=0.04）。在11個(gè)月的平均隨訪期內(nèi)，對(duì)照組調(diào)整后的最終LVEF較低（61.2%∶64.6%，P=0.034），對(duì)照組患者治療后左室射血分?jǐn)?shù)顯著減低（-6%，IQR -10%至-1%，P＜0.001），而他汀組無(wú)顯著變化（0%，IQR -5%至 3%，P=0.27）[10]?？梢?jiàn)，他汀類(lèi)藥物也具有曲妥珠單抗心臟毒性的一級(jí)預(yù)防作用。

靶向治療可以改善HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后，但是指南建議在心功能不全改善前應(yīng)暫停靶向治療，這限制了部分腫瘤患者的治療手段。一個(gè)前瞻性研究納入30例LVEF為40%~49%且無(wú)心力衰竭癥狀1~4期HER2 乳腺癌患者，如無(wú)禁忌癥均接受β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，抗腫瘤治療方案為曲妥珠單抗或帕妥珠單抗或曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(TDM-1)。所有患者均接受心血管專(zhuān)家隨訪，心電圖和連續(xù)超聲心動(dòng)圖檢查。主要終點(diǎn)是完成計(jì)劃的靶向治療，沒(méi)有出現(xiàn)心衰、心肌梗死、心律失常、心源性死亡、心臟事件或有心衰癥狀的LVEF下降。如果至少30%的研究對(duì)象完成抗腫瘤治療方案，則認(rèn)為對(duì)于無(wú)癥狀低LVEF的HER2 乳腺癌患者接受靶向治療是安全的。入選患者中15例使用曲妥珠單抗治療，14例使用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療，2例用TDM-1治療。平均LVEF在基線時(shí)為45%，在治療結(jié)束時(shí)為46%。27例患者（90%）完成了計(jì)劃的HER2 靶向治療，2例出現(xiàn)心臟事件，1例LVEF惡化至≤35%但無(wú)心衰癥狀[11]。另一項(xiàng)回顧性研究則納入了超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)庫(kù)中在曲妥珠單抗治療期間LVEF＜50%且無(wú)心衰癥狀的HER2 乳腺癌患者共計(jì)60例，左室射血分?jǐn)?shù)＜50%但未停用曲妥珠單抗治療的為繼續(xù)治療組，暫停使用曲妥珠單抗待LVEF≥50%后再次啟動(dòng)者為中斷治療組。心臟事件被定義為心衰（NYHA Ⅲ-Ⅳ級(jí)）或心血管死亡。在23例繼續(xù)治療組中，14例（61%）耐受曲妥珠單抗而無(wú)心臟事件，6例（26%）出現(xiàn)LVEF惡化（范圍25%~42%）導(dǎo)致曲妥珠單抗停藥，3例（13%）出現(xiàn)心臟事件（1例心衰，2例很可能/可能心血管死亡）。37例中斷治療組中，左室射血分?jǐn)?shù)＞50%后，15例（41%）再次使用曲妥珠單抗，21例（57%）未再次使用曲妥珠單抗，1例（3%）出現(xiàn)心衰。繼續(xù)治療組與中斷治療組中位隨訪633天后的最終LVEF相似（54%∶56%，P=0.29）[12]。這兩項(xiàng)研究為低LVEF的無(wú)心衰癥狀的HER2 乳腺癌患者繼續(xù)應(yīng)用靶向治療提供了安全性數(shù)據(jù)。

肺癌患者心臟照射劑量與預(yù)后

已有研究觀察到乳腺癌和霍奇金淋巴瘤幸存者接受放療后會(huì)出現(xiàn)心血管并發(fā)癥，典型潛伏期超過(guò)10年，并且發(fā)病率隨著心臟劑量的增加、治療年齡的降低以及既往已有的心臟危險(xiǎn)因素而增加。美國(guó)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究探討了心臟放射劑量是否影響肺癌患者主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）和全因死亡（all-cause mortality，ACM）的發(fā)生，研究納入748例接受胸部放療的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，中位隨訪時(shí)間20.4個(gè)月，77例發(fā)生≥1個(gè)MACE（2年累積發(fā)生率為5.8%），533例死亡。心臟平均照射劑量顯著增加MACE（校正風(fēng)險(xiǎn)比HR：1.05/Gy；P＜0.001）和ACM（校正HR：1.02/Gy；P=0.007）的發(fā)生率。平均心臟劑量（≥10Gy∶＜10Gy）顯著增加無(wú)冠心病患者ACM風(fēng)險(xiǎn)（P=0.014），對(duì)于已經(jīng)存在CHD的患者沒(méi)有差異（P=0.66）。局部晚期NSCLC患者接受放療后2年內(nèi)主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）風(fēng)險(xiǎn)高，心臟放射劑量是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[13]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的心臟毒性及管理

2017~2018年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA's Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）中提供的各種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)共計(jì)36848例，其中2316例（6.2%）是心血管毒性，816例（35%）出現(xiàn)致命性心血管毒性。最常見(jiàn)的心血管毒性包括：冠心?。?9%）、心衰（17%）、心肌炎（15%）、房顫（13%）和心包積液（13%）。在心肌炎中50%患者、缺血性心臟病中43%患者、心衰中40%患者、房顫中22%患者和心包疾病中15%患者發(fā)生死亡[14]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的心臟不良反應(yīng)報(bào)告率和發(fā)生率逐漸上升表明其心臟毒性方面逐漸受到關(guān)注與認(rèn)識(shí)。

心肌炎是免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的最嚴(yán)重不良反應(yīng)，致死率高，其主要治療方案為類(lèi)固醇激素，2019年NCCN指南建議：出現(xiàn)危及生命的不良反應(yīng)時(shí)（4級(jí)），如果使用激素治療無(wú)明顯改善，考慮加用抗胸腺細(xì)胞球蛋白，也可以考慮使用英夫利昔單抗[15]。2019年新英格蘭雜志發(fā)表了2篇免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的心肌炎成功救治病例。病例1為71歲IV期黑色素瘤女性患者[16]，使用Pembrolizumab第二療程出現(xiàn)呼吸短促及呼吸衰竭、上眼瞼下垂，輔助檢查提示肌鈣蛋白I升高、肌酸激酶升高，結(jié)合肌電圖診斷為心肌炎及重癥肌無(wú)力，除氣管插管外，使用甲強(qiáng)龍、霉酚酸酯、利妥昔單抗及血漿置換進(jìn)行治療，心臟不良反應(yīng)減輕且后續(xù)無(wú)心臟不良事件復(fù)發(fā)。病例2為66歲肺癌女性患者[17]，使用Nivolumab治療后第三療程出現(xiàn)眼瞼下垂、復(fù)視、肌癱、胸痛及心電圖異常，結(jié)合輔助檢查診斷為心肌炎和肌炎，使用甲強(qiáng)龍和血漿置換進(jìn)行治療一周后肌鈣蛋白依然升高且心律失常加重，使用阿巴西普后肌鈣蛋白迅速降低，心肌炎及肌炎癥狀減輕，7.5周后出院。這兩個(gè)病例為免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致重癥心肌炎的救治提供了重要參考。

奧西替尼心臟毒性更強(qiáng)

奧西替尼（Osimertinb）是口服第三代不可逆表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），在FLAURA試驗(yàn)中，與EGFR-TKIs相比奧西替尼心臟毒性發(fā)生率更高。研究者查詢了FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，將奧西替尼所致心臟毒性與其他EGFR-TKIs比較，奧西替尼引起的心衰、房顫、QT延長(zhǎng)、心肌梗死、心包積液、充血性心衰的報(bào)告比值比分別為6.4（4.7-8.7）、4（2.8-5.8）、11.2（7.9-15.8）、1.6（0.9-2.6）、8.2（4.8-14）和3.9（2.4-6.3）。與其他TKIs比較，奧西替尼可使QT延長(zhǎng)、心衰、充血性心衰、房顫發(fā)病率增加。因此，在使用奧西替尼時(shí)應(yīng)考慮常規(guī)使用心電圖監(jiān)測(cè)QT間期和注意心力衰竭的癥狀及體征[18]。

新型口服抗凝藥應(yīng)用進(jìn)展

靜脈血栓是腫瘤患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)疾病，腫瘤本身、手術(shù)、化療及靜脈置管均可誘發(fā)，一旦發(fā)生，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。胃腸外抗凝藥（如低分子肝素、達(dá)肝素和普通肝素等）和維生素K拮抗劑（如華法林）是既往腫瘤相關(guān)性靜脈血栓（cancer-associated thrombosis，CAT）主要治療方案，但均存在一定的局限性，新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）在以往的指南中并未獲得推薦，近一年來(lái)多個(gè)NOACs在CAT預(yù)防和治療的研究獲得發(fā)表。

7.1新型口服抗凝藥預(yù)防腫瘤相關(guān)性靜脈血栓

2019年發(fā)表的CASSINI研究入選了841例門(mén)診腫瘤患者，其Khorana評(píng)分≥2（總分范圍0~6分,得分越高表明靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)越高）。研究對(duì)象在入組前無(wú)深靜脈血栓，被隨機(jī)分配至利伐沙班組（10mg/日）（420例）或安慰劑組（421例），觀察期達(dá)180天，且每8周接受一次深靜脈血栓篩查。結(jié)果顯示雖然觀察期使用利伐沙班治療并沒(méi)有顯著降低靜脈血栓栓塞發(fā)生率或因靜脈血栓栓塞死亡的死亡率，但在干預(yù)期間（從第一次收到試驗(yàn)藥物到最后一次給藥再加上2天）利伐沙班出血事件發(fā)生率和血栓事件發(fā)生率均較低[19]。同年發(fā)表的AVERT研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)評(píng)估了阿哌沙班（2.5mg，每日兩次）用于門(mén)診Khorana評(píng)分≥2擬接受化療的腫瘤患者靜脈血栓栓塞預(yù)防的有效性和安全性。阿哌沙班組288例患者中有12例（4.2%）發(fā)生靜脈血栓栓塞，安慰劑組275例患者中有28例（10.2%）發(fā)生靜脈血栓栓塞（HR：0.41；95%CI：0.26-0.65；P＜0.001）。在治療期間，阿哌沙班組6例（2.1%）和安慰劑組3例（1.1%）出現(xiàn)大出血（HR：1.89；95%CI：0.39~9.24）[20]。CASSINI研究和AVERT研究為NOACs在CAT中的預(yù)防提供依據(jù)。

7.2新型口服抗凝藥治療腫瘤相關(guān)性靜脈血栓

2018年發(fā)表的Hokusai Cancer VTE研究和SELECT-D研究為艾多沙班和利伐沙班在CAT的治療方面提供了有力證據(jù)[21,22]。

2019年的ADAM研究中，研究者將300例腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞患者隨機(jī)分為兩組：阿哌沙班10mg，每日兩次，7天后改為5mg，每日兩次，連續(xù)6個(gè)月；達(dá)肝素皮下注射（200IU/kg，1個(gè)月后改為150IU/kg，每日一次）。在300例隨機(jī)患者中，287例被納入初步分析。在145例接受阿哌沙班治療的患者中，無(wú)大出血發(fā)生，而在142例接受達(dá)肝素治療的患者中，1.4%出現(xiàn)大出血（P=0.138）。阿哌沙班組VTE復(fù)發(fā)率為0.7%，達(dá)肝素組為6.3%（P=0.0281）。兩組大出血或臨床相關(guān)的非大出血（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）發(fā)生率均為6%[23]，此研究為阿哌沙班的適應(yīng)證從預(yù)防擴(kuò)展至抗栓治療提供了臨床依據(jù)。

7.3新型口服抗凝藥在指南中的地位

近年來(lái)的多項(xiàng)臨床研究將NOACs與傳統(tǒng)胃腸外抗凝藥物相比，結(jié)果證實(shí)NOACs的安全性和有效性并不劣于低分子肝素，因而多部CAT指南中NOACs部分進(jìn)行了更新。2018年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）腫瘤相關(guān)性血栓指南中限定NOACs僅用于對(duì)于拒絕或有充分理由避免使用低分子肝素的腫瘤患者，而2019年NCCN指南將低分子肝素聯(lián)合依度沙班列為1類(lèi)推薦，利伐沙班可用于單藥抗栓治療[24]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）和國(guó)際血栓形成和癌癥創(chuàng)議（International Initiative on Thrombosis and Cancer，ITAC-CME）建議全身化療且Khorana≥2、無(wú)明顯出血危險(xiǎn)因素且無(wú)藥物相互作用，可給予阿哌沙班或利伐沙班預(yù)防CAT。而在今年發(fā)布的指南中ASCO建議初始抗凝可選擇利伐沙班，長(zhǎng)期抗凝可選擇利伐沙班或艾多沙班[25]。ISTH建議低出血風(fēng)險(xiǎn)癌癥患者推薦利伐沙班或艾多沙班，高出血風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者，利伐沙班或艾多沙班是可接受替代方案[26]。ITAC-CME建議[27]：無(wú)胃腸道或泌尿生殖系統(tǒng)出血高風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)藥物相互作用或胃腸吸收障礙時(shí)，可采用利伐沙班或艾多沙班作為確診靜脈血栓的起始治療，推薦等級(jí)與低分子肝素相同，高于普通肝素和磺達(dá)肝癸鈉，也可用于長(zhǎng)期治療。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）推薦對(duì)起始化療、Khorana評(píng)分≥2分、無(wú)藥物間相互作用且無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)的門(mén)診腫瘤患者，利伐沙班可以作為血栓一級(jí)預(yù)防藥物，今年則推薦利伐沙班為單藥治療的首選[28]。國(guó)內(nèi)外CAT相關(guān)指南的更新確立了NOACs在CAT中預(yù)防及治療的地位。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于腫瘤合并心力衰竭者

抗腫瘤治療引起的心力衰竭治療遵循傳統(tǒng)的心衰治療方案，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型的心衰治療藥物，可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，進(jìn)一步降低心力衰竭患者心血管死亡率和再入院風(fēng)險(xiǎn)，尚不清楚能否用于治療抗腫瘤藥物引起的心力衰竭。西班牙一項(xiàng)研究回顧性分析了6所腫瘤心臟病門(mén)診所有應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的患者，共61人，隨訪時(shí)間7.2個(gè)月。5%的患者在診斷腫瘤治療相關(guān)心功能不全后即啟動(dòng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，95%的患者在應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑后為進(jìn)一步改善臨床癥狀改為沙庫(kù)巴曲纈沙坦，其中4例因低血壓、腎功能不全和皮膚瘙癢停用，所有堅(jiān)持使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的患者，其心功能分級(jí)、N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、左心室射血分?jǐn)?shù)均有所改善（P=0.01）[29]，證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在腫瘤合并心力衰竭的患者中也有良好的耐受性及改善心功能的作用。

2019年，腫瘤心臟病學(xué)相關(guān)研究涵蓋了從特殊群體（兒童腫瘤幸存者）到多疾病類(lèi)型（心功能不全、心肌梗死、心律失常、靜脈血栓等）、多角度（發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、預(yù)防及治療），研究結(jié)果的發(fā)布有利于提高醫(yī)學(xué)界和患者對(duì)于這一學(xué)科的認(rèn)識(shí)，但仍需要更為深入的剖析和整合。相信隨著意識(shí)的提高、檢查手段的進(jìn)步、機(jī)制的剖析和診療規(guī)范的完善，腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展一定會(huì)讓更多的患者得到更理想、更合理的治療。

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