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華人抗體協(xié)會(huì)第二屆年會(huì)將于2018年4月29日在美國馬薩諸塞州劍橋市(Cambridge, MA)召開，會(huì)議注冊(cè)請(qǐng)參考?xì)g迎參加華人抗體協(xié)會(huì)第二屆年會(huì)（第二輪） 2016-2017年，腫瘤免疫療法兩度被ACSO評(píng)選為年度首要進(jìn)展。腫瘤免疫治療無可爭議地成為近年來腫瘤治療領(lǐng)域最成功的方法之一。以Keytruda和Opdivo為代表的免疫檢查點(diǎn)PD-1單抗，其顯著的治療效果和廣泛的適應(yīng)癥（黑色素瘤、NSCLC、頭頸癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌），造就了腫瘤免疫治療的傳奇。隨之，其他各種T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)抑制劑也爭相斗艷，如LAG-3、Tim3、ICOS等都陸續(xù)進(jìn)入臨床研究階段。2017年，Novartis的Kymriah和Kite的Yescarta兩個(gè)細(xì)胞治療藥物相繼獲批，成為CAR-T細(xì)胞免疫治療當(dāng)仁不讓的明星，也標(biāo)志著CAR-T細(xì)胞治療的成熟與廣闊前景。
另外，以BiTE為代表的雙特異性抗體藥物，雖然大多數(shù)仍處于臨床試驗(yàn)階段，但其技術(shù)本身為藥物的開發(fā)增添了新的技術(shù)手段。隨著腫瘤免疫治療市場容量的擴(kuò)大，腫瘤免疫基礎(chǔ)研究的加強(qiáng)和新技術(shù)的發(fā)展，腫瘤免疫治療藥物的開發(fā)呈現(xiàn)百花齊放，百家爭鳴的盛況，現(xiàn)代腫瘤免疫療法進(jìn)入嶄新的階段。
處于臨床階段的前40個(gè)腫瘤免疫藥物靶點(diǎn)
腫瘤免疫治療主要是通過調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境，最終依靠自身免疫來清除腫瘤細(xì)胞。腫瘤免疫治療主要是通過調(diào)節(jié)人體固有免疫、獲得性免疫和腫瘤微環(huán)境，最終依靠自身免疫來清除腫瘤細(xì)胞。事實(shí)上，無論是PD-1、LAG3，還是CAR-T都是利用獲得性免疫T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)來清除腫瘤。而免疫系統(tǒng)是一個(gè)統(tǒng)一整體，固有免疫在腫瘤免疫中也起到十分重要的作用。
固有免疫參與腫瘤細(xì)胞殺傷最為經(jīng)典、最為直接的路徑的即是抗體介導(dǎo)的ADCC和CDC效應(yīng)。利妥昔單抗（anti-CD20）上市時(shí)，具體的抗腫瘤機(jī)制還不是十分清楚，之后的研究才發(fā)現(xiàn)Fc介導(dǎo)激活NK細(xì)胞而產(chǎn)生的ADCC起到關(guān)鍵性的作用。而隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，進(jìn)一步的的研究證明anti-CD20抗體的抗腫瘤效果還依賴于效應(yīng)T細(xì)胞。CD20抗體首先通過NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤，而死亡的腫瘤細(xì)胞釋放的腫瘤抗原被DC呈遞，并刺激T細(xì)胞的激活，從而加強(qiáng)殺滅腫瘤的效力。同樣，anti-HER2抗體與CD20抗體相似，也同時(shí)依賴于固有免疫和獲得性免疫T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。
Anti-Her2抗體抗腫瘤的細(xì)胞與分子機(jī)制示意圖（圖片來源：Dr Yang-XinFu）
這些機(jī)制的研究為免疫聯(lián)合治療提供了一定的理論基礎(chǔ)。目前在美國，以CD20或Her2為靶點(diǎn)與PD-1抗體聯(lián)合治療的臨床實(shí)驗(yàn)分別達(dá)到了12項(xiàng)和11項(xiàng)，主要以羅氏為主。這些聯(lián)合治療有望通過固有免疫和獲得性免疫的共激活，達(dá)到協(xié)同作用的效果，提高抗腫瘤療效。
羅氏的固有免疫和獲得性免疫的共激活療法探索
除了NK、macrophage、neutrophils等細(xì)胞的直接殺傷，固有免疫系統(tǒng)還起到immune surveillance的作用。作為橋連天然免疫和獲得性免疫系統(tǒng)的抗原遞呈細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，可以對(duì)腫瘤細(xì)胞抗原進(jìn)行識(shí)別并呈遞給獲得性免疫系統(tǒng)，激活腫瘤特異性T細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)腫瘤進(jìn)行清除。
CD47-SIRPα信號(hào)通路介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，CD47作為“別吃我”信號(hào)，與巨噬細(xì)胞上的免疫調(diào)節(jié)受體SIRPα結(jié)合后，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD47來躲避免疫監(jiān)視和巨噬細(xì)胞的吞噬，從而降低免疫應(yīng)答。自斯坦福大學(xué)的Dr.Weissman 發(fā)現(xiàn)CD47抗體能夠有效清除白血病腫瘤細(xì)胞，CD47-SIRPα作為固有免疫檢查點(diǎn)，越來越受到關(guān)注。之后，一系列CD47-SIRPα相關(guān)的小鼠模型研究，包括CD47抗體、SIRPα融合蛋白以及與其他治療藥物聯(lián)合使用，被應(yīng)用于實(shí)體瘤的治療并取得了很好的治療效果。不過，這些大多數(shù)的研究主要關(guān)注的是CD47-SIRPαblocker 在固有免疫中介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞ADCP作用。
CD47-SIRPαBlocker在腫瘤中的基礎(chǔ)研究(Immunological Reviews, 2017; 276: 145–164)
直到最近，Tseng et.al和Liu et. al等人研究表明CD47抗體治療可以增強(qiáng)腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。Liu et.Al等人進(jìn)一步證明CD47抗體的抗腫瘤治療效果依賴于STING和IFN-γ介導(dǎo)的DC對(duì)腫瘤細(xì)胞抗原的交叉呈遞，從而激活效應(yīng)T細(xì)胞，起到清除腫瘤的作用。因此，CD47抗體通過激活固有免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗原呈遞，并反饋給獲得性免疫系統(tǒng)，從而調(diào)動(dòng)激活整個(gè)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤?；贑D47靶點(diǎn)的這些性質(zhì)，作為固有免疫檢查點(diǎn)，CD47提供了一個(gè)可能能夠撬動(dòng)固有免疫系統(tǒng)，甚至整個(gè)免疫系統(tǒng)的靶點(diǎn)選擇。對(duì)于系統(tǒng)性的腫瘤免疫治療找到一個(gè)理想的“puzzle piece”。
CD47-SIRPαblocker促進(jìn)固有免疫和獲得性T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)（圖片來源：TrilliumTherapeutics 公司網(wǎng)站）
臨床上，目前，針對(duì)CD47相關(guān)的抗體蛋白藥物主要有四個(gè)，分別為Dr.Weissman 創(chuàng)立的Forty-seven公司的Hu5F9-G4，Celgene的CC-90002，Trillium的TTI-621以及Alexo Therapeutics的ALX148。其中Forty-seven和Celgene的為CD47 單抗，而Trillium和Alexo的為SIRPα-Fc融合蛋白。Forty-seven的Hu5F9-G4在CD47藥物開發(fā)中占據(jù)絕對(duì)領(lǐng)先優(yōu)勢，2017年10月，剛完成了B輪7500萬美元的融資，用于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。目前Hu5F9-G4已有5個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行中（NCT02216409、NCT02678338、NCT02953509、NCT02953782和NCT02953782）。其中NCT02216409和NCT02678338進(jìn)度最快，進(jìn)入了Phase1b，預(yù)計(jì)今年8月份將完成PhaseI。由于CD47廣泛表達(dá)于組織細(xì)胞，尤其是紅細(xì)胞，因此，對(duì)于CD47抗體的安全性問題，我們將拭目以待。另外三個(gè)臨床項(xiàng)目NCT02953509、NCT02953782、NCT02953782則是Hu5F9-G4分別與Rituximab、Cetuximab、Azacitidine聯(lián)合使用。
另外，值得關(guān)注的是，2018年3月20日，F(xiàn)DA認(rèn)定Trillium的TTI-621在治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中的孤兒藥產(chǎn)品開發(fā)資格。Trillium的CD47項(xiàng)目TTI-621與Forty-seven不同，為SIRPα-Fc融合蛋白，公布的一期臨床數(shù)據(jù)顯示TTI-621與人紅細(xì)胞的結(jié)合力遠(yuǎn)低于CD47抗體，因此可能會(huì)降低病人貧血的風(fēng)險(xiǎn)，具有更好的安全性；而且TTI-621與人紅細(xì)胞的低結(jié)合，避免了血液循環(huán)系統(tǒng)中紅細(xì)胞對(duì)藥物的快速清除，提高了藥物的有效性。
盡管CD47相關(guān)藥物離上市還有很長一段路，但其能夠同時(shí)激活固有免疫和獲得性免疫的特點(diǎn)，為聯(lián)合治療提供了想象空間，尤其是與PD-1抗體等T細(xì)胞激活劑聯(lián)用，非常值得期待。
腫瘤免疫調(diào)節(jié)是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，聯(lián)合治療策略已經(jīng)成為共識(shí)。如何將天然免疫、獲得性免疫和腫瘤微環(huán)境有機(jī)統(tǒng)一起來，開發(fā)多靶點(diǎn)、多機(jī)制、系統(tǒng)性的聯(lián)合治療方案將成為未來腫瘤免疫治療的新方向。 本屆華人抗體協(xié)會(huì)年會(huì)上，UT southwestern Medical Center的Yang-XinFu教授將帶來“Targeting tumors with antibodies to improve immunity”的演講，講述靶向腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤抗體如何通過橋連天然免疫和獲得性免疫，增強(qiáng)腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到治療腫瘤的效果。
參考文獻(xiàn)：
1.Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey V M. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Annals of Oncology, 2017.
2.The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpointin cancer. Immunological Reviews, 2017.
3.T cell exclusion, immune privilege,and the tumormicroenvironment. Science, 2015.
4.Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, abifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. Sci.Transl. Med. 2018.
Yang-Xin Fu
Dr.Yang-Xin Fu is a professor of Pathology and Immunology, UT southwestern medical center. He was a medical student in Shanghai Medical University in 1978 to 83.He was a resident in Peking Union Medical College Hospital. In 1986-1990, he went to University of Miami School of Medicine as a Ph.D. Student of Department of Microbiology and Immunology. He completed his medical residency in Washington University from 1994-1998. From 1998-2005, he became an assistant professor and attending physician of Dept. of Pathology and Committee onImmunology. He was directly promoted to be tenured professor in 2005. He moved to UTSW and become Professor of Pathology and Mary Neil and Ralph B Rogers Professor in Immunology in 2015 since. He has been recently working on translational medicine, especially immunotherapy and immunopathology in cancer and infectious diseases. He has published more than 200 papers in those fields, many in high impact journals including Science, Nature Immunology, Nature Medicine, Cancer Cell, and Immunity(cited > 29,100, h-index 85).He has been recently focusing on exploring tumor micro environment fortargeted treatment and study the impact targeted drugs, local radiation, fusionprotein, and tumor-targeting antibodies for changing tumor microenvironment andimmune responses and develop new strategies that can synergize with immunotherapy.
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