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1　針對(duì)MP腦炎抗生素選擇時(shí)機(jī)

治療方案的制定是基于擬診或者可疑的MP腦炎診斷。Bitnun等^[4]在2001年提出了MP腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為兩個(gè)部分：首先需明確診斷腦炎，其次評(píng)估病原學(xué)是否由MP感染引起。腦炎診斷：腦病表現(xiàn)(情緒低落或意識(shí)水平改變，包括嗜睡、極度易怒，或持續(xù)24 h的人格或行為顯著改變)，附加下列兩項(xiàng)或以上：發(fā)熱(體溫≥38 ℃)、癲癇、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腦脊液白細(xì)胞數(shù)>5個(gè)/μL、與腦炎相符的腦電圖改變或影像學(xué)檢查異常。在符合腦炎診斷后，需要判斷病原是否是MP。根據(jù)MP檢測(cè)結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度分為3類：(1)臨床診斷MP腦炎：是指經(jīng)PCR和(或)培養(yǎng)方法在患者腦脊液中檢出MP，可伴或不伴MP感染的血清學(xué)證據(jù)[抗體血清轉(zhuǎn)換和(或)抗體滴度急性期與恢復(fù)期比較至少有4倍變化]；或從腦炎患者的咽分泌物標(biāo)本中經(jīng)PCR和(或)培養(yǎng)檢出MP，且伴MP感染的血清學(xué)證據(jù)。(2)擬診MP腦炎：是指具有MP感染的血清學(xué)證據(jù)，但患者的咽分泌物和腦脊液標(biāo)本中PCR和培養(yǎng)結(jié)果均未檢測(cè)到MP，且無(wú)其他潛在可信的病原學(xué)證據(jù)；或者咽分泌物標(biāo)本中經(jīng)PCR(或)培養(yǎng)檢測(cè)到MP，但缺乏MP血清學(xué)證據(jù)；(3)疑似MP腦炎：是指具有MP感染的血清學(xué)證據(jù)或具有MP急性感染有限的血清學(xué)證據(jù)(無(wú)血清轉(zhuǎn)換的IgM抗體陽(yáng)性)，但咽分泌物和腦脊液標(biāo)本中經(jīng)PCR和培養(yǎng)均未檢測(cè)到MP，同時(shí)還有至少一種其他病原感染的確鑿證據(jù)。其他病原感染的確鑿證據(jù)如下：(1)腦脊液標(biāo)本培養(yǎng)或PCR結(jié)果檢出其他病原；(2)除腦脊液外的其他標(biāo)本，通過(guò)培養(yǎng)、PCR、抗原檢測(cè)技術(shù)或電子顯微鏡法檢測(cè)到其他病原；(3)急性期血清學(xué)證據(jù)同等強(qiáng)度支持或更支持其他病原感染；(4)在疑似單純皰疹病毒腦炎的病例中，在腦炎發(fā)生時(shí)或剛剛發(fā)生前已作出水痘臨床診斷的患者；(5)臨床表現(xiàn)與結(jié)核性腦膜炎一致，有適當(dāng)?shù)谋┞妒泛蛯?duì)抗結(jié)核藥物反應(yīng)良好的患者。

2　MP腦炎抗生素選擇要點(diǎn)

2.1　組織穿透性

腦組織與肺組織具有不同的解剖和生理學(xué)特點(diǎn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(特別是腦膜炎、腦炎)在選擇何種抗生素治療時(shí)，其組織穿透性(血腦脊液屏障、血腦實(shí)質(zhì)屏障)是需要考慮的因素。腦脊液或腦實(shí)質(zhì)中達(dá)到治療劑量的抗生素濃度是MP腦炎治療成功的關(guān)鍵。決定腦脊液中抗生素濃度的因素主要有腦膜炎炎癥程度(炎癥條件下血腦脊液屏障通透性增加)、藥物相對(duì)分子質(zhì)量大小和藥物的親水性。相比之下，腦實(shí)質(zhì)中抗生素濃度主要取決于抗生素的脂溶性^[5]。由于MP腦炎常累及腦實(shí)質(zhì)，建議盡量選擇相對(duì)分子質(zhì)量小、脂溶性好、具有良好抗MP活性的抗生素治療。常用的大環(huán)內(nèi)酯類，特別是阿奇霉素，血腦脊液屏障穿透能力不佳，但血腦實(shí)質(zhì)屏障穿透能力較好，可作為MP腦炎的抗生素選擇；而四環(huán)素類的米諾環(huán)素、多西環(huán)素及喹諾酮類藥物，其血腦脊液和血腦實(shí)質(zhì)屏障穿透能力均較強(qiáng)，可作為MP腦炎及腦膜炎的抗生素選擇。

2.2　抗生素的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)

治療MP感染的紅霉素屬于時(shí)間依賴性，且抗生素后效應(yīng)較短的一種抗生素，阿奇霉素和四環(huán)素類屬于時(shí)間依賴性、長(zhǎng)抗生素后效應(yīng)型抗生素，而喹諾酮類屬于濃度依賴性抗生素。根據(jù)藥物的PK和PD參數(shù)，對(duì)于時(shí)間依賴性抗生素，其治療效果關(guān)鍵在于優(yōu)化病原暴露于有效抗菌藥物濃度的時(shí)間，即用藥后24 h內(nèi)40%～60%的時(shí)間血藥濃度超過(guò)致病菌的MIC值時(shí)療效最佳?？刹捎枚啻谓o藥達(dá)到此目的，對(duì)于有較高M(jìn)IC的病原菌甚至可以采用持續(xù)靜脈輸注的辦法。這類抗菌藥物如隨意延長(zhǎng)給藥間隔(即減少每日給藥次數(shù))，將無(wú)法保證有效的>MIC時(shí)間百分率，非但不能將病原殺死，反而可使菌株產(chǎn)生選擇性耐藥，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。如應(yīng)用紅霉素或阿奇霉素治療MP腦炎時(shí)，可增加輸注頻次。而濃度依賴性抗生素的殺菌作用與藥物濃度成正比，喹諾酮類抗生素可以選擇日1次給予較大劑量來(lái)治療MP腦炎。由于臨床上可用于治療MP腦炎的抗生素有限，了解藥物的PK/PD，就能在有限的用藥選擇上最大限度地提高藥物的治療效應(yīng)。

2.3　抗生素的耐藥問(wèn)題

MP通常對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氟喹諾酮類藥物敏感。由于其他藥物的潛在毒性，大環(huán)內(nèi)酯類藥物被廣泛用于兒科患者，進(jìn)而誘導(dǎo)了MP耐藥菌株的產(chǎn)生。20世紀(jì)70年代，就有體外MP耐藥突變菌株的報(bào)道，突變位于23S rRNA V域肽基轉(zhuǎn)移酶環(huán)，該位點(diǎn)的突變降低了大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)MP核糖體的親和力^[6]。自2000年以來(lái)，隨著阿奇霉素的廣泛使用，歐洲最早報(bào)道了臨床上大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的MP菌株^[7]。隨后日本的一系列研究發(fā)現(xiàn)，有10%～33%的MP分離株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥，且這些菌株的23S rRNA基因都有突變^[8]。耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物MP或攜帶耐藥基因的MP感染患兒發(fā)熱時(shí)間、大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用后退熱時(shí)間均長(zhǎng)于大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感MP感染者，MP敏感株感染者大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療有效率為91.5%，而耐藥株感染者僅為22.7%^[9]。我國(guó)上海的一項(xiàng)研究采集了社區(qū)獲得性呼吸道感染或肺炎患兒下呼吸道MP菌株進(jìn)行耐藥性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)53株菌株中有44株對(duì)大環(huán)類酯類藥物耐藥，耐藥率高達(dá)83%^[10]。因此，針對(duì)臨床上難治性MP感染患者，應(yīng)及時(shí)考慮菌體耐藥因素，盡早調(diào)整治療方案。

3　主要治療兒童MP腦炎抗生素特點(diǎn)

由于MP是一種非典型細(xì)菌，沒(méi)有細(xì)胞壁，一些作用于細(xì)胞壁的抗生素對(duì)它沒(méi)有抗菌作用，如β內(nèi)酰胺類和糖肽類抗生素。同時(shí)，兒童MP腦炎的治療還需要考慮抗生素的組織穿透性以及藥物的兒童使用限制。因此，目前臨床上可用于治療兒童MP腦炎的抗生素十分有限，僅有部分大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和喹諾酮類藥物可供選擇(見(jiàn)表1)。

表1 主要治療兒童MP腦炎抗生素特點(diǎn)(內(nèi)容摘自參考文獻(xiàn)[8]及藥品說(shuō)明書(shū))

3.1　大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

紅霉素是兒科臨床上最常用于治療MP肺炎的抗生素，但紅霉素脂溶性較差，很難進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)中，加之其耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高，需要大量液體配伍，有增加腦水腫風(fēng)險(xiǎn)，故一般不作為MP腦炎的常規(guī)治療用藥。阿奇霉素具有良好的組織分布性和細(xì)胞穿透性。雖為時(shí)間依賴性抗生素，但具有長(zhǎng)時(shí)間抗生素后效應(yīng)，且半衰期長(zhǎng)達(dá)68 h，每日給藥1次即可，并不會(huì)造成機(jī)體過(guò)多的液體負(fù)擔(dān)。另外，阿奇霉素具有良好的脂溶性，可以順利地透過(guò)血腦實(shí)質(zhì)屏障，達(dá)到理想的MIC濃度，為兒童MP腦炎首選抗生素用藥。但由于近年來(lái)國(guó)內(nèi)的濫用，造成MP對(duì)阿奇霉素耐藥情況愈加嚴(yán)重，需要更高的MIC值才能對(duì)菌體起到抑制作用，因此其治療效果也大打折扣，需要?jiǎng)討B(tài)評(píng)估其療效，必要時(shí)更換敏感抗生素治療^[10]。

3.2　四環(huán)素類抗生素

四環(huán)素是從鏈霉菌發(fā)酵獲得的天然四環(huán)素類抗生素，只有口服劑型，脂溶性差，不易透過(guò)血腦實(shí)質(zhì)屏障，故臨床不用于治療MP腦炎。多西環(huán)素、米諾環(huán)素屬于部分合成四環(huán)素類，其抗MP活力強(qiáng)于四環(huán)素。血腦實(shí)質(zhì)屏障穿透性和脂溶性均較強(qiáng)(其中米諾環(huán)素的組織穿透性要強(qiáng)于多西環(huán)素，但只有口服劑型)，可以順利進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，達(dá)到有效抑菌濃度，可作為臨床治療兒童MP腦炎，特別是考慮腦損傷，主要是由病原體直接損傷導(dǎo)致時(shí)的一種選擇。但由于四環(huán)素類藥物對(duì)嬰幼兒及兒童牙齒有影響，且年齡愈小，牙齒愈易受累，1歲以內(nèi)的幼兒即使短期使用也有較高的發(fā)生率，亦可引起骨骼畸形、骨質(zhì)生成抑制和嬰幼兒骨骼生長(zhǎng)抑制，造成暫時(shí)性的生長(zhǎng)障礙。理論上，四環(huán)素類藥物在8歲以下兒童禁止使用，不過(guò)對(duì)于臨床危及生命或者遺留嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥概率極大的治療困難的MP腦炎患兒，可作為超說(shuō)明書(shū)用藥的選擇。

3.3　喹諾酮類抗生素

喹諾酮類藥物的抗菌機(jī)制主要是抑制細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，阻礙菌體DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。尤其是第三、四代加入氟原子后的氟喹諾酮藥物抗菌譜廣，抗菌力強(qiáng)，對(duì)MP感染也具有很好的療效，代表藥物如左氧氟沙星、莫西沙星均有較強(qiáng)的血腦脊液屏障穿透性，且有一定的脂溶性，可在腦實(shí)質(zhì)中達(dá)到較高的血藥濃度。但喹諾酮類藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可造成幼鼠和幼犬軟骨病變及關(guān)節(jié)毒性，故說(shuō)明書(shū)僅推薦16周歲以上患者使用。然而，由于近年耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的MP比例急劇增加，且大環(huán)內(nèi)酯類藥物不易滲透入腦脊液。因此，臨床上對(duì)于難治性MP感染后腦炎患兒，可考慮選用安全性較好的氟喹諾酮類藥物治療。

目前，國(guó)內(nèi)有應(yīng)用莫西沙星治療兒童難治性MP感染的報(bào)道，患兒預(yù)后較好，未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，說(shuō)明短期使用是安全的^[11]。國(guó)外也有應(yīng)用左氧氟沙星治療MP相關(guān)性腦炎和腦膜腦炎的報(bào)道，其臨床療效顯著，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征在短期內(nèi)消失，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)^[12-13]。2011年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)和感染病學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的嬰兒及>3月齡兒童的社區(qū)獲得性肺炎處理指南中推薦：對(duì)于住院患兒，若考慮MP和肺炎衣原體等非典型病原菌感染時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性用藥推薦使用阿奇霉素，替代藥物可選擇克拉霉素、紅霉素和多西環(huán)素(>8歲兒童)，對(duì)于骨骼發(fā)育成熟的青少年或者不能耐受大環(huán)內(nèi)酯類的≥6個(gè)月的兒童也可選左氧氟沙星作為替代藥物^[14]。此外，喹諾酮類藥物使用時(shí)需參考患兒年齡因素。左氧氟沙星在兒童患者的吸收和分布容積與成人類似，但消除呈年齡依賴性。5歲以下兒童，左氧氟沙星清除的速率比成人快兩倍，因此藥物的全身暴露量大約是成年人的一半。因此，5歲以上兒童推薦10 mg/kg，每天1次使用，而6個(gè)月～5歲的兒童推薦10 mg/kg，每12小時(shí)1次使用^[15]。但喹諾酮類藥物在兒童中使用屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，建議在無(wú)其他安全有效的治療藥物可用且藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)氟喹諾酮類藥物敏感的重癥感染患者中使用，同時(shí)需與臨床藥師溝通，嚴(yán)格控制劑量和時(shí)間，避免長(zhǎng)期用藥，密切注意短期可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)(如關(guān)節(jié)軟骨的變化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響等)，必要時(shí)隨訪。

4　其他治療

MP腦炎的發(fā)病機(jī)制有3種^[4,16]：(1)直接損傷機(jī)制，即病原體自身對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲和破壞；(2)免疫損傷，即病原學(xué)抗原與機(jī)體交叉反應(yīng)引起的免疫損傷；(3)神經(jīng)毒素的損傷。這3種損傷機(jī)制可能同時(shí)存在于同一個(gè)患者中，而并不是孤立存在的，患者腦損傷的表現(xiàn)形式也是多種多樣的，可表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)的損傷、腦脊髓膜炎、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變、腦血管炎或腦梗死等病變。因此，除抗生素外的其他治療措施，如丙種球蛋白、激素、血漿置換、抗凝治療等也可根據(jù)患兒病情需要適當(dāng)選用。丙種球蛋白建議早期足量治療，劑量一般為400 mg/(kg·d),連用3～5 d^[17]。由于缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)，激素的療效和劑量仍有爭(zhēng)議。對(duì)于重癥肺炎支原體腦炎患者，多數(shù)建議應(yīng)用甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)，靜脈滴注，療程3～5 d。國(guó)外也有使用大劑量甲潑尼龍，30 mg/(kg·d)沖擊治療3～7 d，取得良好效果的報(bào)道^[18]。血液置換的原理是通過(guò)置換出患者體內(nèi)的炎性介質(zhì)和免疫復(fù)合物來(lái)減輕機(jī)體的免疫反應(yīng)，但因?yàn)殚_(kāi)展有限，臨床仍需證實(shí)其療效。需要注意的是，即使考慮主要由免疫機(jī)制介導(dǎo)發(fā)病的MP腦炎患兒，我們也應(yīng)積極給予抗MP治療。一方面通過(guò)清除呼吸道內(nèi)MP，可以減少額外MP成分供給，有助于減輕宿主的免疫反應(yīng)；另一方面若單純給予激素或丙種球蛋白等免疫調(diào)節(jié)劑治療，而不予以有效抗生素治療，可能導(dǎo)致MP腦炎患兒感染進(jìn)一步擴(kuò)散；此外如大環(huán)內(nèi)酯類藥物也有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用，有助于減少激素或丙種球蛋白的使用。所以，在兒童MP腦炎的治療過(guò)程中，有效的抗生素治療是第一要點(diǎn)，也是決定患兒預(yù)后的關(guān)鍵因素。

5　小結(jié)

MP腦炎是兒童MP感染后的一種并發(fā)癥，由于對(duì)其發(fā)病機(jī)制的不甚了解以及診斷手段的限制，臨床確定診斷并不多見(jiàn)。但MP感染患兒一旦合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，需提高警惕，根據(jù)現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)早期診斷，積極選用恰當(dāng)?shù)目股刂委?，病原體的早期清除對(duì)于MP腦炎患兒的預(yù)后是有非常積極意義的。

利益沖突　所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻(xiàn)（略）

專家簡(jiǎn)介：許 巍