來源：21新健康原創(chuàng)作品
作者：朱萍、劉金健、王明昊
編輯：李欣夷、陸宇
資料來源：康復(fù)雜志；新浪醫(yī)藥；藥素網(wǎng)；《國(guó)際循環(huán)》雜志；國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局；國(guó)家藥品監(jiān)督管理局；央視網(wǎng)；歐洲藥品管理局；中華人民共和國(guó)藥典；雪球網(wǎng)；搜狐網(wǎng)
近日，輝瑞駐日本東京的分公司表示，因原料藥含有可能致癌的雜質(zhì)，目前正在從日本召回5批超76.3萬片降壓藥Amubaro，召回行動(dòng)已于上周四開始。
此次被召回的76萬片是纈沙坦和苯磺酸氨氯地平鹽的復(fù)方制劑，于2018年4月至7月在印度Mylan Laboratories Limited生產(chǎn)。該公司表示，由于有報(bào)告稱纈沙坦受到污染，因此對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)含有超標(biāo)的N-亞硝基二乙胺(NDEA)及微量的N-亞硝基二甲基胺(NDMA)。
纈沙坦是主流降壓藥之一，降壓效果穩(wěn)定，適用人群廣泛。N-亞硝基二乙胺(NDEA)和N-亞硝基二甲基胺(NDMA)均為2A類致癌物。
2月14日中午，輝瑞中國(guó)方面向21新健康獨(dú)家回應(yīng)稱，此次輝瑞日本召回的產(chǎn)品沒有在中國(guó)上市，不涉及中國(guó)市場(chǎng)。
不過，降壓藥中檢出致癌物，背后的問題值得探尋。
01
纈沙坦事件風(fēng)波連連
纈沙坦并非第一次出問題。
2018年6月，國(guó)內(nèi)某企業(yè)在對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為N-亞硝基二甲胺（NDMA）。
受此事件影響，2018年7月，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布公告，對(duì)該企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦進(jìn)行審查并在歐盟范圍內(nèi)召回藥物。
該事件也引發(fā)了歐盟范圍內(nèi)對(duì)所有纈沙坦藥物的審查。隨后，歐洲藥品管理局發(fā)現(xiàn)浙江一家公司生產(chǎn)的纈沙坦活性物質(zhì)中同樣含有低水平的NDMA。
事件遠(yuǎn)未結(jié)束。
2018年9月，印度Hetero Labs制造的氯沙坦中被發(fā)現(xiàn)含有低水平的NDEA，隨后，歐洲藥品管理局的審查擴(kuò)展到所有沙坦類藥物。
2018年10月，另一家印度公司Aurobindo Pharma生產(chǎn)的厄貝沙坦中也發(fā)現(xiàn)了低水平的NDEA，這是第三種被發(fā)現(xiàn)含有NDEA的沙坦類藥物。
2018年11月，歐洲藥品管理局再次發(fā)布公告，稱在印度Mylan Laboratories Limited生產(chǎn)的一些纈沙坦中發(fā)現(xiàn)了NDEA，這便是文章開頭提到的輝瑞日本分公司召回藥物的原料藥生產(chǎn)企業(yè)。
02
2A類致癌物NDMA
回顧纈沙坦的數(shù)次風(fēng)波，N-亞硝基二甲胺（NDMA）是一個(gè)繞不開的話題。
2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織和國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將NDMA列入2A類致癌物清單中。所謂2A類致癌物，就是對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。包括油炸食品中普遍存在的丙烯酰胺、溫度高于65度的飲料、紅肉等物質(zhì)。此外，晝夜節(jié)律打亂的輪班工作也屬于2A類致癌風(fēng)險(xiǎn)行為。
來源：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站
NDMA普遍存在于殺蟲劑、農(nóng)藥、潤(rùn)滑油添加劑等，甚至在部分化妝品、洗發(fā)水中也有高劑量的該物質(zhì)。長(zhǎng)期接觸會(huì)引起肝、腎損害。2013年震驚全國(guó)的復(fù)旦大學(xué)投毒案受害者所中毒即為NDMA。
歐洲藥品管理局將纈沙坦中NDMA的可接受限度指標(biāo)暫定為0.3ppm。2018年7月29日國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布信息，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1ug，相當(dāng)于歐洲藥品管理局暫定參考限定值0.3ppm。
有了限定值，并不代表能夠根據(jù)企業(yè)的公告判定藥品是否安全。NDMA劑量檢測(cè)方面往往暗藏玄機(jī)。
據(jù)了解，藥品檢測(cè)，有兩個(gè)重要概念，一是檢測(cè)限，二是定量限。只有檢測(cè)成分在檢測(cè)限之上，才能被分析機(jī)器檢測(cè)出來，因?yàn)榉治鰴C(jī)器也有精密度的限制。如果在檢測(cè)限之下，則無法檢測(cè)出來。如果成分含量在檢測(cè)限和定量限之間，這個(gè)成分可以被檢測(cè)出來，但是不能量化。只有這個(gè)成分含量大于定量限，才能被量化，給出具體數(shù)值。
因此，有企業(yè)發(fā)布公告稱“未檢出”，僅指NDMA含量低于其檢測(cè)限，在分析方法的檢測(cè)限和定量限不清晰的情況下仍難做出判斷。另外，有企業(yè)稱“符合0.3ppm標(biāo)準(zhǔn)限度”，也并不一定是指產(chǎn)品中不含NDMA。
03
制造工藝導(dǎo)致致癌？
根據(jù)前述涉事企業(yè)的公告，NDMA是按照現(xiàn)行注冊(cè)工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量工藝雜質(zhì)。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產(chǎn)生的微量雜質(zhì)與后一步試劑產(chǎn)生的副反應(yīng)?，F(xiàn)行工藝經(jīng)過相關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。
歐洲藥品管理局2018年7月5日發(fā)布的公告中，同樣提到了NDMA產(chǎn)生的原因，公告稱，此次NDMA的出現(xiàn)可能與纈沙坦制造方式的變化有關(guān)。
二者的解釋都指向了制造工藝。值得注意的是，目前所有被指致癌的纈沙坦都是仿制藥，而非原研藥。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局曾對(duì)專利藥、原研藥和仿制藥做出了定義：
專利藥，即在全球最先提出申請(qǐng)，并獲得專利保護(hù)的藥品，一般有20年的保護(hù)期，其他企業(yè)不得仿制。
原研藥，即過了專利期的、由原生產(chǎn)商生產(chǎn)的藥品。
仿制藥，即專利藥過了保護(hù)期，其他企業(yè)均可仿制的藥品。
對(duì)于原研藥和仿制藥的區(qū)別，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院教授張茁曾公開表示：“原研藥和仿制藥本質(zhì)上存在很大差異，包裝和顆粒形態(tài)是次要的，重要的是整個(gè)藥品從研發(fā)到生產(chǎn)的主要工藝，這是藥的核心?！?北京大學(xué)第一醫(yī)院教授郭曉蕙也指出，部分原研藥確有獨(dú)特的工藝和制劑，工藝和制劑配方通常是保密的，而仿制藥只能模仿化學(xué)結(jié)構(gòu)，但制劑和工藝不能很好地模仿，可能功效會(huì)有不同。
纈沙坦1996年7月上市，由瑞士諾華公司銷售，商品名代文，2012年9月專利到期。美國(guó)境內(nèi)，纈沙坦氫氯噻嗪片的主要生產(chǎn)廠商有Aurobindo、Mylan、Lupin等；國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)的仿制之路隨即開始，如海南皇隆的易達(dá)樂、海南澳美華制藥的怡方、樂普藥業(yè)的星復(fù)康等。目前國(guó)內(nèi)共有48種纈沙坦類藥物。
據(jù)米內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，2017年在中國(guó)城市公立醫(yī)院、縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院(簡(jiǎn)稱中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu))終端纈沙坦氫氯噻嗪銷售額突破7億元，其中，片劑占比超過95%。在TOP20品牌中，原研藥企業(yè)諾華占54.99%的市場(chǎng)份額。
2017年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端纈沙坦氫氯噻嗪TOP20品牌格局
來源：米內(nèi)網(wǎng)
04
纈沙坦類藥物能否繼續(xù)使用？
纈沙坦類藥物主要用于治療高血壓患者，以減少心臟病和中風(fēng)等并發(fā)癥的發(fā)生頻率，另外，它也被用于患有心臟衰竭或近期有心臟病發(fā)作的患者。
來源：中華人民共和國(guó)藥典2015年版二部
根據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2015年版二部，纈沙坦本品為白色結(jié)晶或白色、類白色粉末；有吸濕性。制劑有纈沙坦片和纈沙坦膠囊。
田穎向記者表示，纈沙坦在臨床上效果很好，替代品主要是其他沙坦類藥物，如替米沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦等。
“目前，諾華的纈沙坦尚未有致癌的爭(zhēng)論。”北京朝陽醫(yī)院心內(nèi)科副主任田穎告訴21新健康。據(jù)悉，諾華制藥原研的纈沙坦自1996年首次上市以來，國(guó)內(nèi)外的各項(xiàng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和臨床研究均證實(shí)其具有良好的安全性，沒有致癌的相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道。
據(jù)藥素網(wǎng)數(shù)據(jù)，全球“沙坦類”藥物市場(chǎng)品種總份額比例，已經(jīng)占到了抗高血壓藥品整體的 30% 以上，由下圖可以看出，纈沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦位居前三位，占整個(gè)沙坦類藥物份額的 59.56%。
其中，纈沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦和奧美沙坦共占據(jù)沙坦類藥物近81%的市場(chǎng)份額。
在沙坦類藥物發(fā)生了一系列“丑聞”事件后，不少患者開始對(duì)能否繼續(xù)使用沙坦類藥物產(chǎn)生了疑問。
根據(jù)歐洲藥品管理局之前的評(píng)估，每天服用最高劑量（320 mg）的受影響的纈沙坦藥物的成年患者的患病率為1/5,000，歐洲藥品管理局將之認(rèn)定為低風(fēng)險(xiǎn)。
丹麥的一項(xiàng)研究在一定程度上支持了這一結(jié)論，該研究追蹤了過去6年內(nèi)從浙江華海服用含有纈沙坦的藥物的患者，結(jié)果表明，通過纈沙坦產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的NDMA暴露水平并未導(dǎo)致短期癌癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。不過，該研究也同時(shí)承認(rèn)，不排除長(zhǎng)期影響和患單癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于前述問題，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也給出了答復(fù)，由于雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)通常非常小，患者應(yīng)該繼續(xù)服用藥物，除此之外，歐洲藥品管理局曾在公告中多次指出，“除非醫(yī)生或藥劑師告知您這樣做，否則不應(yīng)該停止服用纈沙坦?！?/span>
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師陳楠教授在接受公開采訪時(shí)曾提醒患者：“像纈沙坦這類藥物，在高血壓治療中，需要一個(gè)穩(wěn)定的劑量、穩(wěn)定的血藥濃度，不能輕易停藥、換藥。如果在治療過程中突然停藥，就可能會(huì)出現(xiàn)血壓波動(dòng)或升高、可能會(huì)造成心腦血管事件的發(fā)生等情況。其次，如果把目前的纈沙坦換成其他類別的降壓藥，它跟纈沙坦在作用機(jī)制上有所不同的，調(diào)換以后可能需要較長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行調(diào)整，才能達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，因此對(duì)于停藥或者換藥均需謹(jǐn)慎考慮，建議前往醫(yī)院咨詢醫(yī)生，遵醫(yī)囑?！?/div>
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