了解液體活檢！
液體活檢技術(shù)是一種利用高通量測(cè)序技術(shù)來檢測(cè)血液中小DNA碎片的新技術(shù)；而血液中這些碎片可能來自死亡的細(xì)胞，因此只要血液中存在“外來”DNA，如來自胎盤、腫瘤或者移植器官等的DNA碎片，都能利用液態(tài)活檢進(jìn)行檢測(cè)。液態(tài)活檢通過一種簡(jiǎn)單的血液檢測(cè)可對(duì)遺傳侵入進(jìn)行定位、研究和監(jiān)控，目前該檢測(cè)的應(yīng)用領(lǐng)域迅速增長(zhǎng)。
液體活檢的監(jiān)管政策——“雙通道”制
從目前中國(guó)和美國(guó)液體活檢的產(chǎn)品來看，液體活檢總體來說還處在萌芽期，產(chǎn)品較少，市場(chǎng)尚未完全打開。主要的新產(chǎn)品都是在近年才公布，可以說未來還有很大的發(fā)展空間。那些已有獲批產(chǎn)品的公司將有機(jī)會(huì)搶先占有市場(chǎng)，有利于未來的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。FDA批準(zhǔn)有助于產(chǎn)品的市場(chǎng)推廣，但并不是產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)的唯一方式，也不是判斷產(chǎn)品優(yōu)劣的唯一標(biāo)準(zhǔn)。目前中國(guó)和美國(guó)的檢測(cè)市場(chǎng)實(shí)行“雙通道”的準(zhǔn)入形式，除了FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品，獲得CLIA（國(guó)內(nèi)是CFDA和衛(wèi)計(jì)委）的產(chǎn)品一樣可以進(jìn)入市場(chǎng)。
部分用于液體活檢的產(chǎn)品 資料來源：寬華集團(tuán)投研部整理
美國(guó)液體活檢服務(wù)主要有兩種提供形式：（1）經(jīng)FDA審批的相關(guān)儀器和配套試劑盒；（2）經(jīng)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）認(rèn)證的第三方實(shí)驗(yàn)室。同時(shí)，相關(guān)產(chǎn)品服務(wù)的宣傳由聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）監(jiān)管，在廣告中不得存在錯(cuò)誤和虛假宣傳的情況。
美國(guó)的液體活檢監(jiān)管體系 資料來源：銀河證券
FDA以《醫(yī)療器械修正案》為依據(jù)，監(jiān)管對(duì)象為臨床級(jí)產(chǎn)品，對(duì)液體活檢相關(guān)儀器和配套試劑耗材進(jìn)行審批。經(jīng)過批準(zhǔn)的儀器和試劑可以作為臨床級(jí)產(chǎn)品商業(yè)化。CMS依據(jù)《臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)法案修正案》（CLIA），針對(duì)第三方實(shí)驗(yàn)室的自建項(xiàng)目，監(jiān)管對(duì)象為實(shí)驗(yàn)室消費(fèi)級(jí)和科研級(jí)應(yīng)用，包括實(shí)驗(yàn)室人員知識(shí)水平、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制、技術(shù)檢查和能力驗(yàn)證等。第三方醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室是美國(guó)醫(yī)療體系中的重要組成部分，平均每年有近一半的臨床樣本在其中完成。目前美國(guó)有近80%的實(shí)驗(yàn)室通過了CLIA認(rèn)證。獲得CLIA認(rèn)證說明該實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)操作的準(zhǔn)確性、時(shí)效性和可靠性都已得到保證，臨床第三方實(shí)驗(yàn)室即可根據(jù)市場(chǎng)需求開發(fā)實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目（LDT）。
我國(guó)對(duì)液體活檢的監(jiān)管認(rèn)證體系與美國(guó)相似，CFDA的職能與FDA類似，依照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》對(duì)儀器、試劑等進(jìn)行監(jiān)管。衛(wèi)計(jì)委與CMS的職能相似，負(fù)責(zé)發(fā)放腫瘤診斷與治療相關(guān)技術(shù)的臨床試點(diǎn)單位牌照。但2015年7月2日，根據(jù)《國(guó)務(wù)院關(guān)于取消非行政許可審批事項(xiàng)的決定》，衛(wèi)計(jì)委決定取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批，之前發(fā)布的數(shù)十家腫瘤基因檢測(cè)試點(diǎn)單位將不再獨(dú)享特權(quán)。衛(wèi)計(jì)委簡(jiǎn)政放權(quán)后，對(duì)液體活檢等第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用的監(jiān)管由事前準(zhǔn)入變?yōu)槭潞蟊O(jiān)管，責(zé)任主體改為由醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用進(jìn)行管理。與美國(guó)監(jiān)管體系相比，中國(guó)的監(jiān)管體系不僅放寬了對(duì)臨床試點(diǎn)單位的監(jiān)管，并且缺少類似美國(guó)FTC的職能單位，因此國(guó)內(nèi)產(chǎn)品存在虛假宣傳的隱患。
中國(guó)的液體活檢監(jiān)管體系 資料來源：銀河證券
液體活檢的商業(yè)模式——目前多通過第三方醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室提供服務(wù)
液體活檢公司目前的商業(yè)模式主要是以第三方獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室向腫瘤患者提供個(gè)體化醫(yī)療相關(guān)檢測(cè)技術(shù)服務(wù)，隨著自主研發(fā)的體外診斷試劑陸續(xù)獲得CFDA認(rèn)證，公司商業(yè)模式將逐步擴(kuò)展為個(gè)體化醫(yī)療檢測(cè)技術(shù)服務(wù)和提供檢測(cè)試劑盒產(chǎn)品相結(jié)合的商業(yè)模式。
產(chǎn)品和服務(wù)的商業(yè)化應(yīng)用主要包括以下幾個(gè)方面：獨(dú)立或與第三方體檢機(jī)構(gòu)合作，面向健康體檢人群，提供腫瘤早期篩查體檢套餐檢測(cè)服務(wù)；將醫(yī)院作為客戶和合作伙伴，為醫(yī)院提供數(shù)據(jù)分析服務(wù)，或協(xié)助醫(yī)院為病人提供癌癥伴隨診療及治療療效監(jiān)測(cè)服務(wù)；面向科研機(jī)構(gòu)或公司，提供標(biāo)記物檢測(cè)、基因測(cè)序、數(shù)據(jù)分析等服務(wù)。盈利手段主要以檢測(cè)試劑盒的銷售、提供檢測(cè)服務(wù)和數(shù)據(jù)分析服務(wù)為主。成本主要在于商業(yè)推廣、試劑盒的生產(chǎn)運(yùn)輸儲(chǔ)存、服務(wù)中的各種試劑和耗材，儀器折舊以及人工成本。定價(jià)通常根據(jù)政策法規(guī)、市場(chǎng)情況、經(jīng)營(yíng)成本等因素綜合考慮。
不同的商業(yè)模式，對(duì)企業(yè)的融資和營(yíng)收有著不同的影響。液體活檢公司目前主要集中于研發(fā)CTC和ctDNA，ctDNA公司在融資和營(yíng)收方面的表現(xiàn)都要優(yōu)于CTC公司。ctDNA廠商自2010年以來已經(jīng)吸引了超過37億美元投資，而CTC廠商則僅融資2.8億美元。在營(yíng)收方面，ctDNA廠商也同樣占據(jù)了顯著的優(yōu)勢(shì)。這主要源自商業(yè)模式的差異：大多數(shù)ctDNA廠商在它們自己的CLIA實(shí)驗(yàn)室，利用自己開發(fā)的方法進(jìn)行測(cè)試，無(wú)需FDA的核準(zhǔn)。此外，ctDNA的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是DNA相比活體細(xì)胞更容易存儲(chǔ)和運(yùn)輸。相比之下，大部分CTC廠商則開發(fā)直接銷售給終端用戶的儀器設(shè)備及耗材。CTC分離應(yīng)用的大部分儀器仍僅用于研究階段，因?yàn)镕DA在核準(zhǔn)它們的臨床應(yīng)用前，仍需要更多的證據(jù)從患者的存活率來證明CTC分析的優(yōu)勢(shì)。
液體活檢產(chǎn)業(yè)鏈——上下游區(qū)分不明顯
液體活檢全產(chǎn)業(yè)鏈包括上游的儀器、檢測(cè)試劑盒等耗材供應(yīng)商和中下游的液體活檢服務(wù)商。目前產(chǎn)業(yè)鏈上下游區(qū)分不明顯，上游的制造商往往直接將檢測(cè)技術(shù)和服務(wù)提供給醫(yī)院、科研機(jī)構(gòu)和患者個(gè)人，用于早期篩查、指導(dǎo)治療方案、治療監(jiān)測(cè)或者復(fù)發(fā)監(jiān)控。
液體活檢全產(chǎn)業(yè)鏈 資料來源：寬華集團(tuán)投研部整理
產(chǎn)業(yè)鏈上游的儀器主要包括CTC分析儀、數(shù)字PCR儀、二代測(cè)序儀、外泌體捕獲和分析儀等，試劑盒主要為CTC或ctDNA檢測(cè)試劑盒，關(guān)鍵原材料是抗體和芯片。中下游的液體活檢服務(wù)商主要提供ctDNA檢測(cè)，較少公司提供CTC檢測(cè)，很少公司提供外泌體檢測(cè)。
2017年液體活檢市場(chǎng)的生態(tài)系統(tǒng) 資料來源：Yole development
捕獲技術(shù)和癌癥基因組的認(rèn)知能力將聯(lián)合推動(dòng)液體活檢行業(yè)的發(fā)展，影響對(duì)癌癥基因組認(rèn)知能力的因素包括癌癥基因組樣本量、測(cè)序技術(shù)、以及基因組數(shù)據(jù)解讀能力。
ctDNA的檢測(cè)方法主要有兩種：
第一種是以聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）為核心技術(shù)的檢測(cè)方法，大致原理為針對(duì)腫瘤基因突變位點(diǎn)設(shè)計(jì)引物，該引物不能與正?；蚧パa(bǔ)配對(duì)，從而在PCR過程中無(wú)法擴(kuò)增正常基因；
第二種是以高通量測(cè)序?yàn)楹诵募夹g(shù)的檢測(cè)方法，對(duì)獲取的血液樣本進(jìn)行高通量全基因組測(cè)序，從而獲取血液中全部游離DNA的序列信息。然而，現(xiàn)有的ctDNA檢測(cè)方法均嚴(yán)重依賴腫瘤基因組學(xué)知識(shí)，基于PCR的方法需要更加完備的腫瘤基因組學(xué)知識(shí)來設(shè)計(jì)癌癥基因特異性引物，基于全基因組測(cè)序的方法更是需要充足的腫瘤基因組學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備以解讀測(cè)序得到的信息。
在腫瘤早期篩查市場(chǎng)，由于腫瘤早期ctDNA含量少，需要先富集目的序列再進(jìn)行深度測(cè)序。對(duì)DNA進(jìn)行深度測(cè)序并不存在技術(shù)難度，市面上有成熟的儀器和方法進(jìn)行檢測(cè)。通過ctDNA進(jìn)行的癌癥早期篩查瓶頸主要在于高效的靶向擴(kuò)增和數(shù)據(jù)分析，其中最關(guān)鍵的是目的基因的靶向富集技術(shù)。血液中的CTC含量稀少，1ml血液中含有數(shù)十億個(gè)細(xì)胞，其中僅包含1個(gè)CTC。因此，CTC檢測(cè)技術(shù)中，細(xì)胞的捕獲是當(dāng)前面臨的最大的技術(shù)瓶頸。捕獲的活體CTC，可通過全基因組測(cè)序進(jìn)一步豐富對(duì)癌癥基因組的認(rèn)知，以及通過藥物敏感性分析、蛋白表達(dá)、免疫組化試驗(yàn)等分析加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞在蛋白組水平和代謝組水平的認(rèn)知，對(duì)癌癥分型、個(gè)性化用藥、治療監(jiān)測(cè)以及耐藥性分析具有重要的指導(dǎo)意義。
小結(jié)
目前中國(guó)和美國(guó)的液體活檢市場(chǎng)實(shí)行“雙通道”的準(zhǔn)入形式，除了FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品，獲得CLIA（國(guó)內(nèi)是CFDA和衛(wèi)計(jì)委）的產(chǎn)品一樣可以進(jìn)入市場(chǎng)。美國(guó)和中國(guó)大部分液體活檢公司都是走CLIA或衛(wèi)計(jì)委認(rèn)證，而非FDA或CFDA認(rèn)證。液體活檢“雙通道”的準(zhǔn)入形式一方面決定公司目前的商業(yè)模式主要是以第三方獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室向腫瘤患者提供個(gè)體化醫(yī)療相關(guān)檢測(cè)技術(shù)服務(wù)；另一方面決定產(chǎn)業(yè)鏈上下游區(qū)分不明顯，上游的制造商往往直接將檢測(cè)技術(shù)和服務(wù)提供給醫(yī)院、科研機(jī)構(gòu)和患者個(gè)人；此外，中下游液體活檢服務(wù)商主要提供ctDNA檢測(cè)，較少公司提供CTC檢測(cè)，且ctDNA公司在融資和營(yíng)收方面的表現(xiàn)都要優(yōu)于CTC公司。
來源：寬華投資投研團(tuán)隊(duì) / 編輯：弋水
聯(lián)系客服
