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本研究共納入63例SCZ病人和69例年齡、性別和BMI匹配的正常人。PANSS評(píng)分（評(píng)定SCZ癥狀嚴(yán)重程度）范圍為45-120。對(duì)糞便樣本進(jìn)行16S rRNA分析后發(fā)現(xiàn)：相比于正常組，SCZ組的微生物豐富度指數(shù)（Chao）和多樣性指數(shù)（Shannon）都顯著降低（圖1A），表明SCZ病人腸道菌群多樣性更低。β多樣性分析表明兩組的腸道菌群結(jié)構(gòu)有明顯差異（圖1B）。另外，性別和抗精神病藥物對(duì)微生物表型無(wú)顯著影響。LEfSe分析找出77個(gè)有差異的OTUs，其中23個(gè)OTUs在SCZ患者中是增加的，包括Veillonellaceae, Prevotellaceae, Bacteroidaceae和Coriobacteriaceae；剩余54個(gè)是降低的，包括Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Norank和 Enterobacteriaceae。作者進(jìn)一步和先前發(fā)表的重度抑郁癥研究結(jié)果作對(duì)比以確定SCZ中的菌群結(jié)構(gòu)變化是否是相對(duì)特異的。相比于正常組，分別只有15.3%和30.3%的OTUs在SCZ和抑郁癥組是同步增加和降低的，表明SCZ中觀察到的腸道微生物組成變化相對(duì)于抑郁癥是特異的。為了鑒定與SCZ癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)的細(xì)菌，作者采用相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)2個(gè)和PANSS評(píng)分顯著正相關(guān)以及6個(gè)負(fù)相關(guān)的OTUs，如下圖1D所示。作者進(jìn)一步采用逐步回歸分析來(lái)鑒別關(guān)鍵的診斷SCZ的微生物標(biāo)志物。SCZ和正常間最顯著的差異出現(xiàn)在Aerococcaceae, Bifidobacteriaceae, Brucellaceae, Pasteurellaceae和Rikenellaceae。由它們組成的標(biāo)志物組用于診斷SCZ和正常的ROC曲線下面積為0.769（圖1E），表現(xiàn)出了潛在的診斷價(jià)值。

1. 移植SCZ病人腸道菌群可誘導(dǎo)無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出SCZ相關(guān)行為

臨床糞便樣本研究已經(jīng)觀察到SCZ病人的腸道菌群發(fā)生了明顯紊亂，但這種菌群結(jié)構(gòu)的變化是否能夠誘導(dǎo)SCZ？作者采用糞菌移植（FMT）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)相比HC小鼠，移植SCZ菌群的小鼠表現(xiàn)出高度活躍（圖2A）和焦慮減弱的表型（圖2B），強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的靜止時(shí)間明顯縮短（圖2C）。高度活躍是多個(gè)SCZ嚙齒動(dòng)物模型中最一致的發(fā)現(xiàn)。在Y迷宮、社交測(cè)試和社會(huì)新穎性偏好試驗(yàn)中，移植SCZ和正常人菌群的小鼠表現(xiàn)無(wú)明顯差異（圖2D-F）。移植SCZ菌群小鼠對(duì)高分貝聲音表現(xiàn)出更夸張的驚嚇?lè)磻?yīng)（圖2G），但前脈沖抑制實(shí)驗(yàn)（PPI）無(wú)顯著區(qū)別（圖2H）。顯著增加的驚嚇?lè)磻?yīng)是dysbindin基因敲除SCZ模型的主要特征。以上這些行為試驗(yàn)表明，小鼠移植了SCZ菌群后表現(xiàn)出SCZ相關(guān)的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)、焦慮和抑郁樣行為減輕以及驚嚇?lè)磻?yīng)增加，提示SCZ菌群受體小鼠的微生物組成紊亂與SCZ小鼠模型的幾種表型特征有關(guān)。

2. SCZ病人中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵差異細(xì)菌在糞菌移植受體小鼠中成功定植

作者同樣對(duì)糞菌移植小鼠的糞便進(jìn)行了多樣性分析以確定臨床研究中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵差異細(xì)菌是否在小鼠腸道中成功定植。SCZ菌群移植小鼠和正常菌群移植小鼠的菌群結(jié)構(gòu)有較大差異。逐步回歸分析顯示Aerococcaceae和Rikenellaceae是兩組間差異最顯著的細(xì)菌。兩者的組合用于區(qū)分SCZ菌群移植小鼠和正常菌群移植小鼠的準(zhǔn)確率為100%。另外，Aerococcaceae和Rikenellaceae在SCZ病人和SCZ菌群移植小鼠中的變化是一致的。

3. SCZ菌群移植小鼠腸-腦氨基酸和脂質(zhì)代謝紊亂

為了表征菌群參與的功能，作者利用全基因組鳥(niǎo)槍法測(cè)序分析了糞菌移植小鼠的盲腸糞便樣本。通路富集分析顯示有8條通路在SCZ菌群移植小鼠中是上調(diào)的，25條通路是下調(diào)的（圖3）。其中，參與脂質(zhì)和氨基酸代謝的基因在SCZ菌群移植小鼠中富集。

接下來(lái)，作者對(duì)糞便、血清和海馬組織進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)SCZ菌群移植小鼠和正常菌群移植小鼠的代謝輪廓有顯著差異。相比于正常菌群移植小鼠，SCZ菌群移植小鼠的血清和海馬谷氨酰胺增加，糞便和海馬谷氨酸降低，海馬γ-氨基丁酸（GABA）增加。血清谷氨酸和GABA以及糞便GABA無(wú)顯著性差異（圖4A-C）。谷氨酸能神經(jīng)傳遞，尤其是降低的海馬谷氨酸已被廣泛報(bào)道和SCZ病理機(jī)制密切關(guān)聯(lián)。這三個(gè)代謝物在大腦皮層中有顯著變化，而在小腦或紋狀體中并沒(méi)有，表明谷氨酸-谷氨酰胺-GABA循環(huán)紊亂局限于谷氨酸豐富的大腦區(qū)域（海馬和大腦皮層）。功能聚類分析顯示海馬、血清和糞便中差異表達(dá)的代謝物主要參與氨基酸和脂質(zhì)代謝（圖4D），與全基因組鳥(niǎo)槍法測(cè)序結(jié)果一致。已有報(bào)道表明SCZ病人血清和大腦脂質(zhì)代謝顯著紊亂。SCZ菌群移植小鼠的外周和大腦甘油磷脂顯著降低，而甘油磷脂是關(guān)鍵的突觸功能調(diào)節(jié)因子，突觸功能的缺失已被認(rèn)為是SCZ發(fā)病的基礎(chǔ)。

腸道微生物群可以通過(guò)MGB軸影響大腦功能和行為，從而誘導(dǎo)各種神經(jīng)精神類疾病的發(fā)生。該研究首先利用16S rRNA技術(shù)分析了臨床SCZ病人的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)SCZ病人的腸道菌群發(fā)生了顯著紊亂，一些特定的細(xì)菌和SCZ嚴(yán)重程度密切相關(guān)，由Aerococcaceae, Bifidobacteriaceae, Brucellaceae, Pasteurellaceae和Rikenellaceae 5種細(xì)菌組合的Panel顯示出潛在的SCZ診斷價(jià)值（ROC曲線下面積為0.769）。接下來(lái)，作者采用糞菌移植技術(shù)證實(shí)了來(lái)自SCZ病人的腸道菌群能夠誘導(dǎo)無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出與其他SCZ小鼠模型類似的SCZ相關(guān)行為，且臨床樣本中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵差異細(xì)菌可成功在無(wú)菌小鼠腸道中定植。接受SCZ病人腸道菌群移植的小鼠表現(xiàn)出與氨基酸、脂質(zhì)代謝有關(guān)的微生物基因和宿主代謝物的紊亂，尤其是海馬中谷氨酸不足，谷氨酰胺和GABA升高。腸道微生物群的改變可能通過(guò)調(diào)節(jié)MGB代謝途徑參與SCZ的發(fā)生和/或病理。綜上，該研究表明SCZ腸道菌群可改變宿主神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)功能，而這可能與SCZ發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

Cell | 腸道菌群介導(dǎo)生酮飲食的抗癲癇效果