本文共3500字，預(yù)計(jì)閱讀時(shí)間15分鐘
2019年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會于2019年3月29日—4月3日在美國亞特蘭大舉行。AACR年會是世界上規(guī)模最大的癌癥研究會議之一，今年大會主題為“綜合性癌癥科學(xué)·全球影響·個(gè)性化患者護(hù)理”。今天小編給大家?guī)砹吮敬蜛ACR年會肺癌研究的最新進(jìn)展。
國產(chǎn)新藥沃利替尼驚艷AACR
MET 14號外顯子跳躍突變肺癌的治療一直存在困境，患者預(yù)后差、對現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療不敏感，全球患者急需安全、有效的靶向治療。本次AACR年會上，陸舜教授口頭報(bào)告了沃利替尼單藥治療MET 14號外顯子跳躍突變的的肺肉瘤樣癌(PSC)以及其他類型非小細(xì)胞肺癌的初步研究結(jié)果。
這是一項(xiàng)在中國開展的開放性、單臂、多中心II期臨床試驗(yàn)，旨在評估沃利替尼治療具有MET 14號外顯子跳躍突變的PSC或者其他類型非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。經(jīng)基因檢測確定為攜帶MET 14號外顯子跳躍突變的患者每日一次口服沃利替尼600mg(體重≥50kg)或400mg(體重＜50kg)直至疾病進(jìn)展，主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)。截止2019年2月26號，共納入41例MET 14號外顯子跳躍突變患者，其中58.5%的患者既往曾接受一線或以上的系統(tǒng)性化療，19.5%的患者在接受治療時(shí)存在疾病穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移。由研究者按照RECIST 1.1對滿足要求的31例患者進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，ORR為54.8%，疾病控制率(DCR)為93.5%，其中一例患者疾病緩解時(shí)間達(dá)756天。5例存在可評估的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，全部處于疾病穩(wěn)定(SD)或部分緩解(PR)，提示沃利替尼具有良好的血腦屏障穿透率。
最常見(≥20%)治療相關(guān)不良事件(AEs)包括惡心(41.5%)、外周水腫(36.6%)、谷氨轉(zhuǎn)氨酶升高和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(均為26.8%)、以及嘔吐(24.4%)。按照常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)分級大部分的AE為1到2級，3級或以上治療相關(guān)AEs發(fā)生率為31.7%。
該研究表明，沃利替尼治療MET 14號外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者顯示出極高的疾病緩解率，存在長期獲益潛力，且對腦轉(zhuǎn)移效果奇佳。
沃利替尼+奧希替尼克服EGFR-TKI耐藥
MET擴(kuò)增是EGFR-TKI耐藥的常見機(jī)制之一，一/二代TKI耐藥后，大約有5%-10%的患者出現(xiàn)MET擴(kuò)增，而三代TKI耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增的比例為25%，如何有效克服耐藥，MET抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑一直都是該研究方面的熱點(diǎn)。然后在既往研究中，EGFR抑制劑聯(lián)合MET抑制劑療效不盡人意，馬薩諸塞州綜合醫(yī)院 Lecia V. Sequist主任表示“這可能與未選擇合適的治療人群和藥物有關(guān)”。
沃利替尼是一種口服、有效和高選擇性的MET抑制劑。TATTON是一項(xiàng)開放性、多中心Ib期臨床研究(NCT02143466)，擴(kuò)展隊(duì)列的初步研究顯示，沃利替尼聯(lián)合奧希替尼在MET擴(kuò)增的EGFR突變NSCLC患者中顯示出可控的安全性和較好的抗腫瘤活性。本次AACR大會匯報(bào)了擴(kuò)展隊(duì)列的中期研究數(shù)據(jù)。
研究入組年齡≥18歲、WHO體力狀態(tài)評分為0~1、局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC、先前接受一種或以上EGFR-TKI治療后進(jìn)展的患者?；诨颊叩腗ET陽性狀態(tài)(NGS，F(xiàn)ISH [MET基因拷貝≥5或MET / CEP7比率≥2]或免疫組織化學(xué)結(jié)果[≥50%腫瘤細(xì)胞+3])入組患者。患者接受奧希替尼80mg/天+沃利替尼600mg/天治療。主要研究終點(diǎn)是安全性和耐受性，次要研究終點(diǎn)是抗腫瘤活性。
該1b期試驗(yàn)分為兩個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列一納入1/2代EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790M陰性MET擴(kuò)增陽性的晚期NSCLC患者；隊(duì)列二納入三代EGFR-TKI進(jìn)展后MET擴(kuò)增陽性的NSCLC患者。
隊(duì)列一：共納入46例患者。結(jié)果顯示，ORR為52％(n=24,均部分緩解)。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)為7.1個(gè)月。最常見(≥20％)AEs為惡心(n=17.37％)、腹瀉(n=14.30％)、疲勞(n=13.,28％)、食欲減退(n=13.28％)、發(fā)熱(n=12.26％)和嘔吐(n=10.22％)。42例(91％)患者發(fā)生AEs，其中20例(43％)患者為CTCAE等級≥3，17例(37％)患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。16例(35％)患者因AE導(dǎo)致停止治療。2例(4％)患者因AE死亡(1例急性腎損傷，可能與沃利替尼有關(guān)，1例肺炎，被認(rèn)為與研究治療無關(guān))。
隊(duì)列二：共納入48例接受治療的患者。結(jié)果顯示，ORR為25％(n=12,均部分緩解)，中位DOR為9.7個(gè)月。最常見(≥20％)AEs為惡心(n=25.52％)、嘔吐(n=8.38％)、腹瀉(n=13.27％)和疲勞(n= 12.25％)、食欲下降(n=11.23％)和發(fā)熱(n=10.21％)。43例(90％)患者發(fā)生AEs，其中11例(23％)患者為CTCAE等級≥3，14例(29％)患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。10例(21％)和5例(10％)患者分別因AE停止治療。2例(4％)患者死亡但與治療無關(guān)。
小細(xì)胞肺癌患者迎來免疫治療
“高達(dá)70％的小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者在確診時(shí)已處于晚期。”韓國首爾延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院延世癌癥中心Hyun Cheol Chung教授稱“當(dāng)前治療指南已對SCLC患者一二線治療選擇作了明確推薦，但對于需要接受三線治療的患者，并沒有明確推薦，而且這部分患者預(yù)后較差。”
在本次AACR會議報(bào)道了KEYNOTE-028和KEYNOTE-158試驗(yàn)SCLC隊(duì)列的匯總分析，評估了帕博利珠單抗(Pembrolizumab)用于既往接受過≥二線治療的廣泛期SCLC患者的療效和安全性。
在131例納入上述兩項(xiàng)試驗(yàn)的患者中，共83例符合療效分析標(biāo)準(zhǔn)(KEYNOTE-158,n=64;KEYNOTE-028,n=19)。匯總分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥治療ORR為19.3%(n=16)，其中2例完全緩解(CR)，14例部分緩解(PR)。有超過一半的(n=9/16)患者緩解持續(xù)時(shí)間在18個(gè)月甚至更長，中位DOR尚未達(dá)到。中位隨訪時(shí)間7.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為2個(gè)月，中位OS為7.7個(gè)月。12個(gè)月時(shí)，PFS率和OS率分別為17%和34%。24個(gè)月時(shí)，PFS率和OS率分別為13%和21%。安全性方面，≥3級的AEs發(fā)生率為10%。
該研究表明帕博利珠單抗單藥在治療既往接受過≥2種方案的晚期SCLC患者中表現(xiàn)出持久的臨床獲益且毒性可控。
肺癌液體活檢新方法
本次AACR年會上，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院張新教授，口頭報(bào)告了與北京吉因加基因研究院等單位合作的多中心成果。研究發(fā)現(xiàn)，利用支氣管沖洗液的上清液進(jìn)行液體活檢，與組織中檢測到的驅(qū)動基因相比，一致率高達(dá)96%，有望標(biāo)準(zhǔn)化為臨床應(yīng)用，使精準(zhǔn)醫(yī)療惠及更多肺癌患者。
臨床實(shí)踐表明，肺癌的組織活檢具有局限性，如患者病灶難以獲取、病理學(xué)檢查后剩余標(biāo)本不足、腫瘤瘤內(nèi)異質(zhì)性等問題，均可能影響基因檢測的結(jié)果，從而影響患者從靶向、免疫等精準(zhǔn)治療方式的獲益。支氣管沖洗液中包含細(xì)胞(癌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、組織細(xì)胞等)、微生物、寄生蟲以及各種可溶性物質(zhì)(蛋白質(zhì)、脂類、核酸等)等多種組分，有可能彌補(bǔ)組織活檢的不足。
研究團(tuán)隊(duì)共收集65組肺癌患者的支氣管沖洗液，以及在同一部位進(jìn)行采樣的活檢組織樣本，基于吉因加1021-gene panel和ER-Seq低頻突變分析技術(shù)，分別對沖洗液上清、沉淀以及組織樣本進(jìn)行二代測序的基因檢測，探索支氣管沖洗液在液體活檢中的潛在應(yīng)用。
支氣管沖洗液中包括cfDNA、腫瘤細(xì)胞等成分
結(jié)果顯示，肺癌患者組織樣本中共檢測出了202個(gè)發(fā)生突變的基因，其中176個(gè)(87.1%)突變可以在匹配的支氣管沖洗液上清中檢測到，154個(gè)(76.2%)突變可以在匹配的沖洗液沉淀檢測到，并且有152個(gè)(75.2%)突變基因可以在所有樣本中都檢測到。對于驅(qū)動基因突變檢測分析結(jié)果，組織檢出74個(gè)，其中71個(gè)(96%)可以在支氣管沖洗液上清檢測到，64個(gè)(86%)可以在支氣管沖洗液沉淀中檢測到，62個(gè)(84%)在三個(gè)樣本中都可以檢測到。通過Cobas檢測證實(shí)，沖洗液沉淀和上清樣本中，分別檢測出兩種和三種組織中沒有出現(xiàn)過的、特異性的EGFR突變。
此外，在6個(gè)組織、4個(gè)沖洗液沉淀和5個(gè)上清樣本中分別發(fā)現(xiàn)了包括ALK，ROS1和RET在內(nèi)的基因融合變體。同時(shí)，在三類標(biāo)本中分別計(jì)算腫瘤突變負(fù)荷(TMB)，組織與沖洗液沉淀之間的一致性為90％，組織與沖洗液上清之間的一致性為94％。
TP53、EGFR、KRAS等基因突變在組織、沖洗液上清及沉淀的突變頻率
各種數(shù)據(jù)表明，用支氣管沖洗液樣本(特別是支氣管沖洗液上清樣本)進(jìn)行液體活檢，與組織標(biāo)本的二代測序結(jié)果具有高度的一致性，并且支氣管沖洗液的取樣量豐富，可與病理學(xué)檢查等檢測同時(shí)進(jìn)行，為患者爭分奪秒；同時(shí)避免活檢標(biāo)本取樣局限性造成的樣本不夠，以及腫瘤異質(zhì)性等問題。支氣管沖洗液顯示了分析肺癌患者基因改變的高潛力，對支氣管沖洗液進(jìn)行二代測序，是液體活檢應(yīng)用技術(shù)的新發(fā)現(xiàn)，可能被實(shí)施并標(biāo)準(zhǔn)化為臨床應(yīng)用。
參考來源：AACR官網(wǎng)
