編者按：2019年6月7-11日，2019年美國糖尿病協(xié)會第79屆科學會議在美國舊金山舉行，會議期間發(fā)布了一系列最新糖尿病研究成果。其中，神奇的二甲雙胍再次成為萬眾矚目的焦點。本文精選神藥二甲雙胍近期研究重要新進展，供糖尿病領域科研人員拓展研究新思路。
美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）是美國重要的非營利性衛(wèi)生組織，旨在提供有關糖尿病的研究進展和信息，促進糖尿病的科研、教育、診療等。ADA一年一度的科學會議旨在分享糖尿病領域的前沿研究、治療建議和治療新趨勢，聚焦糖尿病領域基礎研究與臨床實踐的最新進展，關注如何將研究成果應用于臨床實踐。2019年6月7-11日，2019年美國糖尿病協(xié)會第79屆科學會議在美國舊金山舉行，會議期間發(fā)布了一系列最新糖尿病研究成果。在2019年美國糖尿病協(xié)會年會上，神奇的二甲雙胍再次成為萬眾矚目的焦點。班廷獎得主英國劍橋大學臨床生物化學與醫(yī)學教授Stephen O'Rahilly在其獲獎主題演講中介紹了二甲雙胍通過調控生長分化因子15（GDF15）改善代謝的新機制，令人耳目一新。
二甲雙胍是目前最廣泛使用的口服降糖藥，2011年，被納入WHO基本藥物示范目錄。2012年，二甲雙胍被ADA與歐洲糖尿病研究協(xié)會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）的專家聯(lián)合推薦為治療T2DM的一線首選藥物。Diabetes Care雜志2019年1月份發(fā)布了2019版ADA診療標準，強調2型糖尿病起始藥物需要優(yōu)先選擇二甲雙胍；只要能夠耐受且沒有二甲雙胍的反指征，一旦起始就應該長期使用；包括胰島素在內的其他藥物均應該和二甲雙胍聯(lián)合應用。當前，除了糖尿病領域，數項最新研究成果揭示了二甲雙胍在腫瘤、肺纖維化、抗衰老、神經精神領域等方面的作用機制及應用，進一步拓展了人們對二甲雙胍的認知。
然而，在美國芝加哥召開的2019年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，二甲雙胍在兩項重要臨床研究結果卻令人嘆惋，在非小細胞肺癌和前列腺癌中，在標準治療方案的基礎上加入二甲雙胍并未帶來實質性獲益，提示臨床前研究的相關研究數據還需進一步接受臨床的檢驗。本文精選2019年以來二甲雙胍的相關研究進展，供科研人員開拓研究思路。
1、二甲雙胍改善代謝作用可能與調控生長分化因子GDF15相關。
2019年ADA年會上，“班廷獎”獲得者是英國劍橋大學臨床生物化學與醫(yī)學教授Stephen O'Rahilly，他在獲獎主題演講中指出，二甲雙胍改善代謝作用機制可能與調控生長分化因子GDF15相關。GDF15主要在人體巨噬細胞和各種組織和脂肪細胞中的上皮細胞表達，其可與下丘腦共同調節(jié)食欲和體重，當外周組織出現(xiàn)壓力和損傷時，血液循環(huán)中的GDF15水平升高，可抑制食欲和減輕體重。該項研究顯示糖尿病前期人群接受二甲雙胍治療18個月可減重約3%，同時伴隨GDF15循環(huán)水平持續(xù)升高。高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)的小鼠在給予二甲雙胍后其GDF15水平顯著升高，在GDF15分泌被阻斷的HFD小鼠中，二甲雙胍減重作用幾乎完全消失。因此推斷二甲雙胍依賴于GDF15改善胰島素抵抗是其改善代謝作用機制之一。
2、二甲雙胍通過抑制VDAC1離子通道蛋白活性保護胰島β細胞。
有研究表明，β細胞中線粒體功能的紊亂與2型糖尿病有關。在線粒體外膜上，電壓依賴性陰離子通道（VDAC1）是最豐富的蛋白，VDAC1離子通道蛋白主要定位在線粒體外膜上，它主要功能是調節(jié)線粒體的體積、從線粒體里往外轉運ATP等代謝產物，對于維持線粒體和細胞的穩(wěn)定非常重要。瑞典隆德大學AlbertSalehi團隊研究發(fā)現(xiàn)，高血糖誘導β細胞的VDAC1過量表達，且只有高血糖狀態(tài)，VDAC1高表達損害β細胞功能，即VDAC1高表達對β細胞的傷害與高血糖（葡萄糖毒性）是偶聯(lián)的。當研究人員給2型糖尿病供體中獲取的β細胞中的VDAC1離子通道蛋白加上熒光標記之后，發(fā)現(xiàn)這個本該在線粒體外膜上安家的通道蛋白，大量定位在β細胞的細胞膜上，二甲雙胍可以通過抑制VDAC1離子通道蛋白的活性，保護β細胞，從而改善糖尿病高血糖。這是科學家首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過該途徑降血糖，該項研究發(fā)表在著名期刊《細胞代謝》上。
3、臨床前研究顯示二甲雙胍血紅素雙靶合璧治療乳腺癌。
三陰乳腺癌是乳腺癌中最嚴重的類型。即使進行手術后，復發(fā)和轉移的概率也很高。并且，三陰乳腺癌還主要發(fā)生在年輕女性（40歲以前）身上。更加嚴重的是，目前還沒有一款針對三陰乳腺癌的靶向藥物獲批，而低毒性的化療手段也非常缺乏。芝加哥大學的Marsha rich rosner博士及其研究團隊在首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和血紅素可抑制三陰乳腺癌腫瘤生長。他們將人類的三陰乳腺癌組織移植到小鼠身上，然后用二甲雙胍和血紅素進行聯(lián)合治療。結果，單獨使用二甲雙胍治療，或者單獨抑制BACH1蛋白都沒有明顯的抗癌效果。但是，當用血紅素和二甲雙胍聯(lián)合治療腫瘤小鼠時，腫瘤的生長被明顯抑制，此外，研究還發(fā)現(xiàn)，當癌細胞本身的BACH1表達水平很低時，二甲雙胍單獨就能起到抗癌的效果。這個發(fā)現(xiàn)可能化解三陰乳腺癌沒有靶向藥的困境，此外，有證據表明該治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效，相關研究發(fā)表在頂級期刊《自然》上。
4、全球首個隨機對照試驗證實，二甲雙胍可以逆轉非糖尿病患者的心臟損傷。
英國鄧迪大學（University of Dundee）的研究人員就又發(fā)掘了二甲雙胍的新作用：逆轉左心室肥厚，這是心血管疾病的一大危險因素。相關研究發(fā)表在《歐洲心臟病雜志》上。這項名為MET-REMODEL的臨床試驗納入了68名患者，這些患者尚未發(fā)展為糖尿病，但已經出現(xiàn)了胰島素抵抗或處于糖尿病前期，同時患有冠狀動脈疾病?；颊唠S機接受二甲雙胍或安慰劑治療12個月。研究人員通過核磁共振成像（MRI）技術來觀察藥物對心肌壁的影響，他們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療顯著改善了患者的左心室質量指數，左心室增厚較與安慰劑組減少了兩倍。除此之外，二甲雙胍還降低了血壓和氧化應激水平，而且二甲雙胍組的患者體重平均減輕3.6千克，而安慰劑組的這些指標沒有變化。研究結束時，兩組的糖化血紅蛋白水平和空腹IR指數沒有差異。這項研究再次強化了二甲雙胍可能改善心血管健康的觀點。
5、二甲雙胍聯(lián)合低糖，可以顯著抑制腫瘤生長。
歐洲腫瘤研究所的學者們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食可以協(xié)同作用，可抑制小鼠腫瘤的生長。通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食通過PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制腫瘤生長，PP2A-GSK3β-MCL-1通路或可成為腫瘤治療的靶點。該項研究發(fā)表在細胞子刊《癌癥細胞》雜志上。
6、針對局部晚期非小細胞肺癌，二甲雙胍聯(lián)用放化療無額外獲益。
臨床前數據表明，在非小細胞肺癌模型中，二甲雙胍能夠增強人體對放療和化療的反應，顯示出了對肺癌患者的潛在益處。在此基礎上開展的一項名為NRG-LU001的試驗并未延續(xù)這一樂觀設想，在局部晚期非小細胞肺癌患者中，雖然耐受性良好，但二甲雙胍沒有顯著改善患者的無進展生存期或總生存期。
7、針對轉移性前列腺癌，二甲雙胍未能增強多西他賽療效。
多西他賽是轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的標準治療方法。一些回顧性隊列研究表明，二甲雙胍（MET）可降低前列腺癌的發(fā)生率和死亡率；在臨床前模型中，二甲雙胍也顯示了抗腫瘤活性，與多西他賽聯(lián)用可促進癌細胞凋亡。TAXOMET試驗是第一項在mCRPC中測試二甲雙胍聯(lián)用多西他賽的Ⅱ期試驗。這項試驗在法國10個臨床中心納入了99名非糖尿病、未接受過化療的mCRPC患者。但研究結果顯示在mCRPC患者中，多西他賽基礎上加用二甲雙胍似乎沒有任何有意義的臨床益處。不過，二甲雙胍沒有引起任何低血糖事件或意外不良事件的發(fā)生。
綜上所述，二甲雙胍在眾多研究研究的進展難免讓研究者對“神藥”過度樂觀，但臨床前與臨床試驗存在巨大差異，存在臨床結果與預期不一致的情況。當然，二甲雙胍在多年臨床實踐中積累了相對充分的安全性證據，同時價格低廉，相信隨著更多研究的深入，這款經典降糖藥有希望在更多領域造?；颊摺?/p>
參考資料：
1. Bai M, Yang L, Liao H，et al. Metformin sensitizes endometrial cancer cells to chemotherapythrough IDH1-induced Nrf2 expression via an epigenetic mechanism. Oncogene.2018 Oct;37(42):5666-5681.
2. Rangarajan S, Bone NB, Zmijewska AA，et al. Metformin reverses established lung fibrosis in a bleomycinmodel. Nat Med. 2018 Aug;24(8):1121-1127.
3. Fang J, Yang J, Wu X，et al. Metformin alleviates human cellular aging by upregulating theendoplasmic reticulum glutathione peroxidase 7. Aging Cell. 2018Aug;17(4):e12765.
4. Brynildsen JK, Lee BG, Perron IJ，et al. Activation of AMPK by metformin improves withdrawal signsprecipitated by nicotine withdrawal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Apr17;115(16):4282-4287.
5. Stephen O'Rahilly. BantingLecture.ADA2019. https://mp.weixin.qq.com/s/LiiUEdjZRgl7f5yN62H8OQ
6. Zhang E, Mohammed Al-Amily I, MohammedS，et al. Preserving Insulin Secretion in Diabetes by Inhibiting VDAC1Overexpression and Surface Translocation in β Cells. Cell Metab. 2019 Jan 8;29(1):64-77.e6.
7. Lee J, Yesilkanal AE, Wynne JP，et al. Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1and mitochondrial metabolism. Nature. 2019 Apr;568(7751):254-258.
8. Mohan M, Al-Talabany S, McKinnie A, etal. A randomized controlled trial of metformin on left ventricular hypertrophyin patients with coronary artery disease without diabetes: the MET-REMODELtrial. Eur Heart J. 2019 Apr 17. pii: ehz203.
9. Elgendy M, Cirò M, Hosseini A，et al. Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor MetabolicPlasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis. Cancer Cell,2019 May 13;35(5):798-815.e5.
10. NRGoncology trial of metformin for non-small cell lung cancer. Retrieved Jun 3,2019, https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/no-not053119.php
11. Add-OnMetformin Disappoints in Metastatic CRPC. Retrieved Jun 6, 2019, https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/asco/80193
12. 其他網絡公開課獲取資源，檢索日期：2019年6月10~20日。
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