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干眼癥研究新進(jìn)展(二)——干眼的治療策略與未來(lái)發(fā)展方向

治療策略

對(duì)于原發(fā)性干眼癥,應(yīng)通過(guò)考慮其病因和嚴(yán)重程度來(lái)指導(dǎo)治療策略的制定。由于干眼癥是一種多因素導(dǎo)致的疾病,治療策略應(yīng)該基于改善疾病的各種表現(xiàn)。最近的綜述總結(jié)了目前的治療策略,包括給予不同粘度、不同組成的人工淚液制劑,旨在提高淚液量或其質(zhì)量,減少炎癥發(fā)生;再者還有改變飲食或生活方式,以及治療各種與干眼癥相關(guān)的眼瞼疾病。

針對(duì)干眼癥的目前正在使用或正在研發(fā)中的治療策略

淚液分泌量與淚液質(zhì)量

有三種基本策略可用于治療水性缺乏或蒸發(fā)性干眼癥:增加眼表的淚液量、減少淚液蒸發(fā)、增加淚液的脂質(zhì)含量或增加淚膜的潤(rùn)滑性。所有三種方法都旨在增加淚液量或改善淚膜的質(zhì)量,應(yīng)根據(jù)疾病所表現(xiàn)出的類型來(lái)制定治療方案。

不同種類的局部潤(rùn)滑劑,包括滴劑、凝膠和軟膏,都可用于干眼癥。許多人工淚液劑型可在藥店購(gòu)買(mǎi)。局部潤(rùn)滑劑的特點(diǎn)、及其在治療干眼癥狀方面的臨床應(yīng)用已在別處進(jìn)行了綜述。聚合物羥丙基瓜爾膠凝膠潤(rùn)滑劑滴眼液(愛(ài)爾康思然滴眼液)可以有效緩解中度干眼癥癥狀和體征, 168例患者在28天后進(jìn)行了客觀性淚膜染色以及主觀性問(wèn)卷調(diào)查,結(jié)果都有了明顯改善。局部潤(rùn)滑劑旨在維持淚膜的分泌量和質(zhì)量。眼用潤(rùn)滑劑的使用頻率基于患者的個(gè)體需要,可以是每小時(shí)一次至每天一次。

另一項(xiàng)研究表明,地夸磷索鈉眼用溶液通過(guò)一種嘌呤能受體介導(dǎo)的作用機(jī)制來(lái)刺激淚液的分泌,為干眼癥的治療提供了臨床益處;目前日本針對(duì)該種機(jī)制有一種在售的藥物配方(麗愛(ài)思)。局部治療還包括使用無(wú)菌、鹽水稀釋的血清滴眼液,被用來(lái)制備藥物的血清來(lái)自患者的血液,用于治療嚴(yán)重的干眼癥病例。

在某些病例,可以用手術(shù)方式封閉淚點(diǎn),從而減少淚液流失,以增加眼表的水分。然而,淚腺或淚點(diǎn)封閉通常只是緩解病情的臨時(shí)方案,可以維持?jǐn)?shù)月至數(shù)年。某些病例中,用于矯正解剖異常(例如眶區(qū)松弛)的手術(shù)方法也可以改善干眼癥。

各種研究都在致力于探索包括增加淚液中脂質(zhì)含量、減少水分蒸發(fā)、以及增強(qiáng)淚膜潤(rùn)滑性的方法。其中某些藥物的應(yīng)用,如必需脂肪酸、環(huán)加氧酶抑制劑和resolvin類似物等,不僅可以增加淚液中的脂質(zhì)含量,還可以減少炎癥的發(fā)生。一項(xiàng)小型試驗(yàn)表明,一些非處方產(chǎn)品(如博士倫舒緩XP滴眼液 )應(yīng)用在瞼板腺功能障礙的干眼癥患者身上時(shí),患者淚膜中脂質(zhì)層厚度有所增加。

為了降低抗青光眼滴劑毒性作用對(duì)患者造成的干眼癥風(fēng)險(xiǎn),某些特定的原發(fā)性閉角型青光眼患者可用激光小梁成形術(shù)進(jìn)行治療,這種針對(duì)小梁網(wǎng)進(jìn)行手術(shù)從而降低眼壓的治療方式可以減少患者對(duì)局部滴劑的依賴,從而最大程度地減少防腐劑對(duì)眼表的損害。

減少炎癥

基于炎癥在干眼癥發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵作用,其治療中使用的主要藥物是0.05%環(huán)孢菌素眼用滴劑(艾爾建環(huán)孢素滴眼液)。這種非糖皮質(zhì)激素性免疫調(diào)節(jié)劑作為一種局部應(yīng)用(每日兩次,每次一滴)的處方藥,通過(guò)減少眼表炎癥、以及直接增強(qiáng)淚腺功能來(lái)增加淚液的分泌量。在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中,環(huán)孢菌素眼用滴劑已被證實(shí)對(duì)干眼癥有效。

2016年7月,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了0.5%的立他司特眼用溶液(Xiidra,Shire)上市,這是一款可同時(shí)改善干眼癥癥狀和體征的處方滴眼劑(每日兩次,每次一滴),這種藥物是第一個(gè)問(wèn)世的新一類藥物,稱為淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(LFA-1)拮抗劑,同時(shí)也是FDA批準(zhǔn)用于干眼癥的兩種藥物中的第二種,是一個(gè)很受歡迎的臨床治療補(bǔ)充劑,也是很多患者的新的治療希望。與局部潤(rùn)滑劑不同,F(xiàn)DA批準(zhǔn)的兩種干眼癥治療方法(Restasis和Xiidra)需要長(zhǎng)達(dá)數(shù)月的療程才能達(dá)到治療效果。

研究指出,其他減輕炎癥的方法也可以作為干眼癥的潛在治療方案。一項(xiàng)基于干眼癥小鼠模型進(jìn)行的研究表明,局部應(yīng)用TNF-α介導(dǎo)的基因6(TSG-6)蛋白治療炎癥介導(dǎo)的干眼癥時(shí),可以達(dá)到與環(huán)孢菌素眼用乳劑作為滴眼液給藥相同的療效。該研究還表明局部外用潑尼松龍雖然可以抑制炎癥,但也會(huì)誘導(dǎo)角膜上皮細(xì)胞凋亡。在臨床前期試驗(yàn)中,把負(fù)載地塞米松的納米角蛋白應(yīng)用于眼睛時(shí)產(chǎn)生了有治療希望的結(jié)果,把每5天作為一個(gè)周期,隔天(即第1、第3和第5天)進(jìn)行一天一次的治療,可以達(dá)到恢復(fù)健康的眼表和角膜屏障功能的效果,其療效與每日兩次局部地塞米松滴眼液給藥相似,但仍然需要更進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究以發(fā)展這些具有創(chuàng)新性的治療方案,并且減少它們的副作用。

改善生活方式和飲食習(xí)慣

通過(guò)改善生活方式的方法控制干眼癥的途徑包括充足的水分?jǐn)z入、減少酒精攝入,使用空間加濕器或護(hù)目眼鏡,并在可能的情況下,盡量避免空調(diào)或暖風(fēng)采暖設(shè)備的使用。由于睡眠剝奪可引發(fā)干眼癥狀,因此充足的睡眠也很重要。

針對(duì)飲食的綜合分析結(jié)果支持多不飽和脂肪酸對(duì)干眼癥的治療作用的觀點(diǎn)。某些食物,如魚(yú)和亞麻籽,含有n-3和n-6脂肪酸,每周食用兩份或更多金槍魚(yú)的女性患干眼癥的可能性低于食用金槍魚(yú)較少的女性,使用n-3脂肪酸補(bǔ)充劑可以提高淚液的分泌量和質(zhì)量。然而,一項(xiàng)最近完成的隨機(jī)化對(duì)照臨床試驗(yàn)表明,每日補(bǔ)充3000毫克n-3脂肪酸的試驗(yàn)組,12個(gè)月后的結(jié)果沒(méi)有明顯好于安慰劑組。植物雌激素補(bǔ)充劑的攝入可能可以改曬干眼癥的癥狀和體征,83并且,有報(bào)告稱,口服亞麻籽油可減輕炎癥,改善干燥綜合征患者的癥狀。

治療相關(guān)眼瞼疾病

瞼板腺?。ê蟛€炎)的主要治療方法是注意眼瞼衛(wèi)生。使用熱敷和機(jī)械清潔眼瞼邊緣的方法可以減少其細(xì)菌負(fù)荷,通過(guò)軟化分泌物和減輕腺管阻塞的方法可以改善腺體功能。局部抗生素(包括阿奇霉素)、局部低劑量糖皮質(zhì)激素、或者兩種藥劑的組合也可用于短期治療,口服四環(huán)素可以用作更長(zhǎng)療程的治療??股刂饕ㄟ^(guò)其抗炎機(jī)制來(lái)達(dá)到治療效果,且與其抗菌特性無(wú)關(guān)。

激素治療

盡管女性干眼癥的患病率高于男性,并且性激素水平與干眼癥的患病風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在某種聯(lián)系,但是,很多有關(guān)全身激素治療對(duì)干眼癥狀的療效的報(bào)道卻是相互矛盾的。又有研究結(jié)果表明,雄激素可作為干眼癥的局部治療藥物。因此,我們需要做更多的工作來(lái)評(píng)估測(cè)量眼組織內(nèi)的激素水平,并更深一步探究和理解各種激素成分之間復(fù)雜關(guān)系,這對(duì)于維持眼表穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。目前的知識(shí)暫不建議對(duì)干眼癥進(jìn)行激素治療。

未來(lái)發(fā)展方向

由于客觀體征與患者主訴的干眼癥癥狀之間的關(guān)聯(lián)性較差,臨床醫(yī)生的工作變得十分復(fù)雜,他們需要精確的診斷工具和監(jiān)測(cè)工具來(lái)綜合評(píng)估患者。想要達(dá)成為臨床提供新醫(yī)療工具的目標(biāo)可能需要跨學(xué)科來(lái)進(jìn)行研究,需要橋接醫(yī)學(xué)、工程學(xué)、流體動(dòng)力學(xué)和脂質(zhì)測(cè)量技術(shù)來(lái)完成。同時(shí),對(duì)更好的給藥配方和干眼癥治療方案正在進(jìn)行研究和開(kāi)發(fā)。

臨床研究也表明,在干眼癥聯(lián)合治療中使用粘蛋白促分泌素是一種十分有前景的治療方案。盡管有這些進(jìn)展,但是因有廣泛證據(jù)表明其在眼部疼痛和眼表神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)方面治療效果具有缺陷,因此這些有效治療方案的進(jìn)一步發(fā)展受到了阻礙。

由于目前對(duì)關(guān)于眼部疼痛的相關(guān)原因知之甚少,并且暫時(shí)沒(méi)有可用于眼部的鎮(zhèn)痛藥物,可能隨著評(píng)估眼部感覺(jué)的裝置或工具的開(kāi)發(fā),這個(gè)問(wèn)題就有了得到解決的希望,這些工具可朝著用于臨床治療的方向開(kāi)發(fā),也可以用于臨床上對(duì)患者疼痛的評(píng)估。

最近的一項(xiàng)研究表明,慢性眼痛與眼部感覺(jué)器官的功能障礙有關(guān),可能表現(xiàn)為自發(fā)性的感覺(jué)遲鈍、觸摸痛、痛覺(jué)過(guò)敏,以及角膜-神經(jīng)形態(tài)和功能異常等。對(duì)于瞼板腺分泌和粘蛋白釋放是否與眼表的神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān),還存在有廣泛的證據(jù)缺陷。此外,提高診斷和治療所必需的干眼病生物學(xué)標(biāo)志物也還未被發(fā)現(xiàn),在Sj?gren綜合征患者中,目前廣為認(rèn)知的角膜譜系主要調(diào)節(jié)因子PAX6,其下調(diào)是炎癥依賴性的、并且與眼表?yè)p傷相關(guān)。進(jìn)一步的臨床研究將確定PAX6是否可以作為Sj?gren綜合征的生物標(biāo)志物或潛在的治療靶點(diǎn)。此外,其他有前景的研究發(fā)現(xiàn)多功能蛋白簇(CLU)是人角膜中表達(dá)最高的基因轉(zhuǎn)錄物,該蛋白主要定位于角膜和結(jié)膜的粘膜上皮層, CLU蛋白也存在于人的淚液中,臨床前試驗(yàn)表明,當(dāng)高于某個(gè)閾值濃度時(shí),CLU有助于密封眼表屏障,從而保護(hù)眼表避免干燥。 CLU不僅很有可能是Sj?gren綜合征的一種生物標(biāo)志物,而且還有可能成為研究干眼癥新療法的落腳點(diǎn)。

結(jié)論

干眼癥可能對(duì)生理和心理健康產(chǎn)生嚴(yán)重的有害影響,并且干眼癥造成的社會(huì)成本是由對(duì)患者的直接護(hù)理成本、以及患者因該病造成的勞動(dòng)力喪失、生產(chǎn)力下降共同導(dǎo)致的結(jié)果。更精確的眼表健康狀況以眼表分子成分的評(píng)估對(duì)干眼癥的控制有幫助作用,比如活動(dòng)性疾病的生物標(biāo)志物、疾病和癥狀發(fā)展過(guò)程中起主要驅(qū)動(dòng)性作用成分的結(jié)構(gòu)特征。想評(píng)估淚膜功能和生化特性也需要更多可行的方法。目前觀察到的眼部客觀體征與患者主訴的不適癥狀之間缺乏關(guān)聯(lián)性也反映了我們對(duì)這種復(fù)雜疾病的理解還并不完全,因此更迫切地需要新的方法和技術(shù)進(jìn)步來(lái)讓我們能對(duì)正常功能、以及疾病破壞眼表平衡的機(jī)制有更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。

作者:Janine A. Clayton, M.D.

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