胰腺癌惡性程度高，預(yù)后極差。有兩大基本特征：第一、Kras高頻突變，約占70%-90%，是胰腺癌最常見的驅(qū)動基因突變。第二、胰腺癌富含間質(zhì)，乏氧乏血供，其免疫微環(huán)境的異常極其突出。Kras突變一般通過經(jīng)典信號通路（RAF/MEK/ERK和PI3K/PDK1/AKT等）促進胰腺癌的發(fā)生發(fā)展，然而靶向Kras信號通路相關(guān)治療均已失敗告終。研究發(fā)現(xiàn)Kras突變可以導(dǎo)致腸癌和肺癌中免疫抑制腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤進展。然而胰腺癌中Kras突變與腫瘤免疫微環(huán)境之間的關(guān)系仍不明確。
上海市/復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科團隊在胰腺癌組織標本中應(yīng)用ddPCR技術(shù)檢測Kras突變狀態(tài)，并通過免疫組化檢測調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）在胰腺癌組織中浸潤比例，發(fā)現(xiàn)KrasG12D突變與免疫抑制細胞Tregs高比例浸潤密切相關(guān)。該研究成果發(fā)表在國際著名腫瘤學(xué)雜志《Cancer Letters》（6.508）上。
本研究從Kras突變和腫瘤免疫微環(huán)境的角度出發(fā)，研究兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系。首先我們在胰腺癌組織標本中應(yīng)用ddPCR技術(shù)檢測Kras突變狀態(tài)，并通過免疫組化檢測調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）在胰腺癌組織中浸潤比例，發(fā)現(xiàn)KrasG12D突變與免疫抑制細胞Tregs高比例浸潤密切相關(guān)。
進一步通過體外細胞共培養(yǎng)實驗，證實KrasG12D突變可以促進CD4+T細胞向Tregs轉(zhuǎn)化。機制研究發(fā)現(xiàn)KrasG12D突變通過調(diào)控MEK/ERK通路, 促進ERK磷酸化，從而上調(diào)IL-10和TGF-β的表達，富集Tregs，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。
本研究闡述了Kras突變與胰腺癌免疫抑制腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)系，為Kras突變胰腺癌的治療提供新的依據(jù)和思路。
第一作者
程合醫(yī)師
上海市胰腺腫瘤研究所
復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺肝膽外科
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院膽道腫瘤中心
劉辰教授
羅國培教授
副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，2010年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，獲外科學(xué)博士學(xué)位。2008年國家公派至美國加州大學(xué)爾灣分校聯(lián)合培養(yǎng)。目前任職復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，主要從事胰腺肝膽腫瘤的臨床診治工作，每年完成胰腺肝膽手術(shù)200余臺。2011年獲得美國胰腺病學(xué)會APA青年學(xué)者獎。先后作為項目負責人承擔國家自然科學(xué)基金、上海市科委啟明星計劃、上海市自然科學(xué)基金等項目,發(fā)表SCI論文50余篇，包括Journal of Clinical Oncology, Annals of Surgery等國際權(quán)威期刊。獲得專利2項。
程合醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)腫瘤學(xué)博士，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科主治醫(yī)師，上海市抗癌協(xié)會胰腺癌多區(qū)域協(xié)作學(xué)組委員，師從著名胰腺外科專家虞先濬教授，致力于胰腺腫瘤外科臨床和基礎(chǔ)研究，目前以第一或共一作者發(fā)表SCI論文10余篇。
金凱舟醫(yī)師
師從虞先濬教授，腫瘤學(xué)博士，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科醫(yī)師，CSNET（中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)組）秘書兼委員，主要研究方向胰腺腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷治療，第一作者發(fā)表SCI論文4篇，共同作者論文多篇。
