国产一级a片免费看高清,亚洲熟女中文字幕在线视频,黄三级高清在线播放,免费黄色视频在线看

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例約167.1萬，死亡約52.2萬。乳腺癌腦轉移的發(fā)生率僅次于肺癌，占腦轉移癌第二位，且與其他部位臟器轉移比較，腦轉移的預后相對較差，總生存期明顯縮短。

乳腺癌腦轉移的普遍性和不良預后促使科學家們探索癌細胞趨向大腦，并在腦中播種生長的根本原因。闡明這一理論基礎可能有助于減少甚至完全預防癌細胞從乳腺向大腦的轉移（Breast-to-brain metastasis, B2BM）。

9月18日，瑞士實驗癌癥研究所的研究人員通過發(fā)表在 Nature 上的一篇文章揭示乳腺癌細胞具有腦神經劫持能力，它能通過與谷氨酸能神經元之間形成“假三聯”突觸來誘發(fā)谷氨酸受體——N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）的信號傳導，從而促進癌細胞腦轉移，加速腫瘤生長[1]。

圖片來源：Nature

該研究小組在過去已經證明谷氨酸刺激的NMDAR信號傳導有助于胰腺神經內分泌腫瘤和胰腺導管腺癌的侵襲性生長，并且這種神經信號通路通常與多種類型癌癥的不良預后相關。所以當研究人員開始尋找乳腺癌向大腦轉移的原因時，NMDAR 成為首要懷疑對象。

谷氨酸的自分泌能刺激包括 GluN1 和 GluN2B 亞單位（后者包含對 NMDAR 信號傳導至關重要的磷酸化位點，由 GRIN2B 編碼）的多聚體NMDAR對谷氨酸的反應，從而激發(fā)一種以細胞調節(jié)途徑的廣泛變化為特征的侵襲性生長程序。

在對 NMDAR 與乳腺癌腦轉移的關系的調查中，研究人員發(fā)現 GRIN2B 的表達與遠處無復發(fā)生存率低相關，并證明含 GluN2B 的 NMDAR 參與了 B2BM。

圖片來源：Nature

由此可見，乳腺癌細胞轉移到大腦的關鍵在于開啟NMDAR。然而，盡管一些癌細胞分泌大量谷氨酸來激活NMDAR，但目前的研究發(fā)現人類和小鼠的B2BM細胞表達受體分泌的谷氨酸不足。那么，它們是如何激活NMDAR的呢？

領導該研究的 Douglas Hanahan 及其同事解釋說：“當乳腺癌細胞滲入大腦時，它們會形成一種特殊類型的突觸，使其能夠吸收大腦中一種稱為谷氨酸的化學物質，這是大腦中最豐富的神經遞質，也能促進腫瘤生長?！?/span>

具體來講，即乳腺癌細胞能與通常分泌谷氨酸作為神經遞質的神經元形成假突觸，誘發(fā)NMDAR信號傳導，促進癌細胞腦轉移和生長。這是一種“假三聯”突觸，與兩個神經元和周圍的非神經元支持細胞（如星形膠質細胞）之間的三聯突觸類似。

腦轉移癌細胞在神經元突觸處取代星形膠質細胞，使NMDAR依賴性定植。由突觸前和突觸后神經元以及星形膠質細胞組成的三聯突觸（左）被轉移的乳腺癌細胞破壞，這些癌細胞模仿星形膠質細胞形成假三聯突觸（右），提供谷氨酸配體，從而激活NMDAR信號，刺激腦腫瘤生長。圖片來源：Nature

接著，研究人員通過體外實驗證實了“假三聯”突觸中釋放的谷氨酸能刺激 B2BM 癌細胞，促進 NMDAR 依賴性細胞增殖。

隨后，小鼠體內實驗結果進一步證明 GluN2B-NMDAR 信號傳導能促進癌細胞腦內定植和轉移性腫瘤的生長。當敲除 GluN2B 后，B2BM 細胞產生的腦腫瘤明顯減少（下圖a），且小鼠的生存期顯著延長（下圖b）。

 圖片來源：Nature

總之，該研究證明，乳腺癌細胞可以與谷氨酸能神經元之間形成“假三聯”突觸，誘發(fā) NMDA 信號轉導，從而促進腦轉移，共同加快了乳腺癌的生長速度和致死速度。

不過，值得注意的是，雖然研究揭示的腦轉移癌細胞依賴于 GluN2B-NMDAR 信號軸在大腦中成功定植擴增形成轉移灶為開發(fā)新療法提示了一個方向，但直接抑制腦轉移癌細胞中 NMDAR 信號傳導可能會誘發(fā)伴隨性中樞神經系統(tǒng)神經毒性。所以，未來的研究可能會確定特異性負責腦轉移癌細胞增長的 GluN2B-NMDAR 信號下游效應器，這樣就能在保留神經元的情況下，靶向治療阻斷腦轉移。

最后，該研究闡明的乳腺癌腦轉移基本原理為乳腺癌腦轉移神經代謝靶向治療奠定了重要基礎，也為治療其他腦轉移腫瘤另辟了蹊徑。

小結

點亮“在看”，好文相伴