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22q11.2缺失伴隨CDC45半合子突變導(dǎo)致一種新的隱性遺傳病

2019.09.23

22q11.2微缺失是人類最常見的一種微缺失，每1000個(gè)胎兒就有一個(gè)攜帶這樣的缺失，一般不是遺傳自父母，而是非等位基因同源重組導(dǎo)致的新發(fā)變異，大小約為3M（3百萬個(gè)堿基），這種缺失導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)在每個(gè)人身上差異很大，相關(guān)主要表現(xiàn)包括先天性心臟病、腭裂異常、免疫缺陷、甲狀旁腺機(jī)能減退、胃腸道異常，其他表現(xiàn)還有發(fā)育遲緩、認(rèn)知障礙、精神異常等，但是以上這些異常表現(xiàn)不是在每個(gè)人身上都出現(xiàn)，每個(gè)患者的嚴(yán)重程度也不一樣。

有一部分22q11.2微缺失患者除了以上異常表現(xiàn)外還有一些特殊的“非典型”表現(xiàn)，這些非典型表現(xiàn)主要是顱縫早閉、先天性隔疝、肛門畸形和氣道異常。之前就有種說法：對(duì)于22q11.2微缺失的患者，這么多樣的臨床表型會(huì)不會(huì)另一條染色體在相同區(qū)域發(fā)生了點(diǎn)突變或indel，從而組成非常規(guī)的隱性遺傳模式（即一條染色體為缺失，另一條染色體為點(diǎn)突變/indel）。你別說這還真不是空穴來風(fēng)，之前已經(jīng)證明了22q11.2微缺失患者結(jié)合SNAP29半合子突變可以導(dǎo)致CEDNIK綜合征，結(jié)合GP1BB半合子突變可以導(dǎo)致Bernard–Soulier綜合征，

位于22q11.2區(qū)域的一個(gè)新基因CDC45被發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致Meier–Gorlin綜合征和顱縫早閉，Meier–Gorlin綜合征是常染色體隱性疾病，主要表現(xiàn)是身材矮小、小耳畸形、髕骨發(fā)育不全，有沒有看到他們都有顱縫早閉這個(gè)表型？拍拍你的腦袋想一想：攜帶22q11.2微缺失并且有顱縫早閉表型的患者會(huì)不會(huì)在CDC45基因存在另一個(gè)突變？你看這就是一個(gè)很好的研究課題，可惜晚了一步別人文章已經(jīng)發(fā)表了。

我們就好好復(fù)盤一下，看看人家是怎么設(shè)計(jì)研究的。

首先作者從22q11.2微缺失患者樣本庫(kù)中挑選了那些具有CDC45突變相似表型的患者，然后通過朋友關(guān)系收集了之前文獻(xiàn)報(bào)道有類似表型的患者，感嘆一下作者的朋友圈真強(qiáng)大，順便勸告一下本文的讀者們，單打獨(dú)立的時(shí)代一去不復(fù)返了，相互資源共享合作才能發(fā)大文章?？傊髡呤占搅?/span>15例可疑患者，另外整了133例沒有非典型表型的22q11.2微缺失患者作為對(duì)照。

實(shí)驗(yàn)方法嘛，主要是全外顯子測(cè)序、CDC45靶向二代測(cè)序、一代測(cè)序。分析更簡(jiǎn)單，就是看CDC45基因上有沒有罕見的突變。

結(jié)果是15例可疑患者中5例患者在CDC45基因上發(fā)現(xiàn)罕見的位點(diǎn)，而133例對(duì)照中一個(gè)也沒有，結(jié)果很理想！

有兩個(gè)患者攜帶同一個(gè)位點(diǎn)，共4個(gè)位點(diǎn)，有點(diǎn)尷尬的是有一個(gè)位點(diǎn)位于3端UTR區(qū)，不是很確定其致病性。

其實(shí)內(nèi)容真的不多，下面就到討論了。

在5例陽性患者中只有3位有顱縫早閉，其他2位的表型也是非典型的，包括腸道異常、上肢異常、身材矮小和顱面異常。在4個(gè)位點(diǎn)中有2個(gè)位點(diǎn)在gnomad數(shù)據(jù)庫(kù)中分別有25個(gè)和2個(gè)純合的個(gè)體，從ACMG指南上看這屬于良性的證據(jù)，作者認(rèn)為這可能是因?yàn)槿笔?dǎo)致劑量效果更大，而點(diǎn)突變雖然也有害但是影響不是很大，就像復(fù)旦大學(xué)張鋒教授發(fā)現(xiàn)的TBX6與脊柱側(cè)彎。

總之，本文的研究支持CDC45作為顱縫早閉的致病基因，并為在22q11.2缺失患者中觀察到的非典型表型提供遺傳解釋。重要的是，當(dāng)22q11.2缺失患者表現(xiàn)有顱縫早閉，肛門直腸異常/腸旋轉(zhuǎn)異常，身材矮小，上肢異常，唇腭裂等，應(yīng)該考慮CDC45基因上的致病變異。此外，觀察結(jié)果再次證明了對(duì)22q11缺失和非典型特征患者中剩余等位基因進(jìn)行測(cè)序的價(jià)值。

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