2020年3月30日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準阿斯利康的PD-L1抗體度伐利尤單抗注射液（durvalumab，商品名：Imfinzi，英飛凡，俗稱“I藥”）聯(lián)合標準治療（SoC），依托泊苷+卡鉑或順鉑化療方案，作為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的一線治療方案。獲批基于III期CASPIAN的陽性結果：該研究證明與標準治療相比，度伐利尤單抗聯(lián)合標準治療（SoC）鉑+依托泊苷的化療方案，延長了患者的總生存期（OS），具有顯著的統(tǒng)計學差異和臨床意義。
一
挑戰(zhàn)小細胞肺癌，免疫治療帶來新突破
小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性疾病，在所有肺癌中占比約15%，分化程度低，惡性程度高，倍增時間短，預后很差，平均3-6個月左右，5年（以上）生存率僅為6%左右。30年來，鉑+依托泊苷的化療方案一直是ES-SCLC的標準治療方案，復發(fā)后的二線及后線治療方案有限，療效一般，副作用不小，患者迫切需要更好的一線治療方案。
近年來，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫療法徹底改變了多年來小細胞肺癌只能放化療一條路走到底的治療格局。憑借CASPIAN研究中度伐利尤單抗（I藥）聯(lián)合化療的優(yōu)異治療表現(xiàn)，度伐利尤單抗成為ES-SCLC一線治療的新標桿，為小細胞肺癌患者帶來了一線治療的新選擇。
二
免疫聯(lián)合化療為小細胞肺癌患者帶來長效且毒性可控的一線治療方案
CASPIAN研究是一項隨機、開放標簽的全球多中心III期臨床試驗，旨在對比度伐利尤單抗或度伐利尤單抗+抗CTLA-4抗體Tremelimumab聯(lián)合EP方案與單純EP方案一線治療ES-SCLC的療效與安全性。試驗分為三組（圖1），三組患者的用藥情況如下：
1）度伐利尤單抗聯(lián)合標準化療（依托泊苷+順鉑或卡鉑）
2）度伐利尤單抗、Tremelimumab（抗CTLA-4抗體）、標準化療（依托泊苷+順鉑或卡鉑）
3）單獨化療的對照組，依托泊苷+順鉑或卡鉑
圖1 CASPIAN研究設計
本次適應癥獲批正是基于度伐利尤單抗+標準化療組的亮眼結果。結果顯示，度伐利尤單抗是唯一一個證明其與化療聯(lián)用時，能同時顯著延長患者生存（OS）和提高腫瘤緩解率（ORR）的免疫腫瘤藥物。具體數(shù)據(jù)如下：
No.1
對比化療，接受免疫聯(lián)合化療的患者總生存獲益顯著
度伐利尤單抗聯(lián)合化療組與標準化療組的OS結果對比，接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療的患者，中位OS達到13.0個月，化療組的OS為10.3個月，提高了2.7個月，死亡風險降低27%（圖2）；兩組的12個月OS率分別為53.7%和39.8%，18個月OS率分別為33.9%和24.7%（圖2）。
圖2 CASPIAN研究中度伐利尤單抗聯(lián)合化療組與標準化療組OS隨訪數(shù)據(jù)
這意味著接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療的患者中，有超過5成可活過一年以上，而化療組不到4成存活超過一年；從生存曲線明顯看出，隨著時間的延長，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的生存優(yōu)勢越發(fā)明顯，患者長期生存的提升十分可觀。
令人興奮的是，所有亞組患者都有從度伐利尤單抗聯(lián)合化療中獲益的趨勢（圖3），包括無癥狀的或者接受治療后穩(wěn)定的腦轉移患者。
圖3 CASPIAN研究中度伐利尤單抗聯(lián)合化療組與標準化療組OS亞組分析
No.2
疾病緩解更深更長，給患者帶來新的治療希望
如果說總生存期表明一種治療方案的長期有效性，那么客觀緩解率（ORR）和持續(xù)緩解時間（DoR）則反映其對腫瘤緩解的深度，長度以及持續(xù)有效時間。度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的ORR為67.9%，化療組為57.6%，緩解率提升了10.3%；接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療的患者在12個月時仍然有22.7%的患者持續(xù)應答，而化療組僅為6.3%，聯(lián)合組患者持續(xù)應答的比例達到化療組的4倍（圖4）。
圖4 CASPIAN研究中度伐利尤單抗聯(lián)合化療組與標準化療組ORR和DoR數(shù)據(jù)
No.3
一年無進展生存率倍增，給患者帶來持續(xù)的信心
相比化療，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組一年無進展生存率達到17.5%，而化療組僅為4.7%，相比化療，聯(lián)合組一年無進展生存率提升到化療組的近4倍（圖5）。
圖5 CASPIAN研究中度伐利尤單抗聯(lián)合化療組與標準化療組PFS數(shù)據(jù)
No.4
安全性良好，不良反應可控
安全性方面，以往我們認為聯(lián)合治療會增加不良事件發(fā)生率，但是在CASPIAN研究中，度伐利尤單抗聯(lián)合化療并未出現(xiàn)這樣的情況。兩組之間整體安全性相似，甚至在嚴重不良事件發(fā)生率方面，度伐利尤單抗聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療（任何級別：31% vs 36%；3-4級：22% vs 26%）。
三
獲益“無分東西”，亞洲人群亞組數(shù)據(jù)再證東西方人群的長期獲益一致
在2019 ESMO ASIA年會上，CASPIAN研究亞洲亞組的OS結果公布，探索性OS分析顯示（圖6）：兩組中位OS分別為14.8個月vs 11.9個月，1年生存率分別為63.7% vs 49.5%，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組高出14.2%，約2/3接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療的亞洲患者可以活過1年！
圖6 CASPIAN研究中度伐利尤單抗聯(lián)合化療組與標準化療組亞洲人群OS隨訪數(shù)據(jù)
基于CASPIAN研究的優(yōu)異結果，2019年6月27日，美國FDA授予度伐利尤單抗聯(lián)合化療用于小細胞肺癌一線治療的突破性療法認定。2019年11月度伐利尤單抗聯(lián)合化療獲得NCCN小細胞肺癌指南的Ⅰ類證據(jù)，并作為一線治療優(yōu)選方案。2020年2月度伐利尤單抗在新加坡獲得全球首個廣泛期小細胞肺癌適應癥的獲批。2020年3月30日，美國FDA批準度伐利尤單抗聯(lián)合化療用于小細胞肺癌一線治療。度伐利尤單抗的獲批將重塑小細胞肺癌一線治療格局，緩解小細胞肺癌患者長期面臨的復發(fā)和生存困境。
目前，度伐利尤單抗在國內已獲批用于在接受鉑類藥物為基礎的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進展的不可切除、III期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療，該批準是基于III期臨床試驗PACIFIC研究結果，結果顯示，同步放化療后使用度伐利尤單抗注射液免疫治療，降低了III期不可切非小細胞肺癌患者近32%的死亡風險，中位無疾病進展生存期（PFS）為16.8個月，3年總生存率（OS）更是高達57%，為這部分患者帶來了治療希望。
CASPIAN中國隊列的研究正在進行中，期待研究數(shù)據(jù)在今年的醫(yī)學會議中公布，讓我們拭目以待！期許度伐利尤單抗能夠盡快在國內獲批小細胞肺癌適應癥，為中國患者帶來更長、更高質量生存的希望！
