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摘要

隨著兒童肥胖的日益增多以及人群對(duì)糖尿病癥狀辨識(shí)力的加強(qiáng)，包括我國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家均發(fā)現(xiàn)兒童2型糖尿?。═2DM）發(fā)病率逐漸增加。T2DM的治療是在健康生活方式基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療，個(gè)體差異大，變異大，尤其是飲食治療方面，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性總結(jié)較難，從而限制了兒童T2DM的研究推進(jìn)。因此需要實(shí)施嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提出統(tǒng)一的治療方案，不斷推進(jìn)和改善，建立適用于我國(guó)的T2DM診療指南。

近年來(lái)隨著人們對(duì)兒童肥胖問(wèn)題的日益重視，對(duì)肥胖兒童出現(xiàn)糖尿病癥狀的辨識(shí)力有所提高，但兒童2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病率在過(guò)去20年里未降反升[1,2,3,4,5,6,7]。針對(duì)兒童T2DM，目前國(guó)內(nèi)外研究主要關(guān)注其發(fā)病率、糖尿病及其并發(fā)癥篩查，而生活方式干預(yù)、二甲雙胍、胰島素療效分析等研究普遍存在可操作性不強(qiáng)的缺陷。國(guó)外兒童T2DM規(guī)范治療的研究較多，國(guó)內(nèi)卻較少，尤其缺乏營(yíng)養(yǎng)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。如何降低兒童T2DM發(fā)病率，如何規(guī)范治療、改善患兒預(yù)后及生存質(zhì)量是我們面臨的重要問(wèn)題。

多個(gè)國(guó)家的研究均發(fā)現(xiàn)兒童T2DM發(fā)病率在明顯上升，甚至影響了兒童糖尿病分類的構(gòu)成比。美國(guó)兒童T2DM發(fā)病率從2001年的0.34/1 000上升至2009年的0.46/1 000，增加了30.4%，而同期的1型糖尿?。═1DM）發(fā)病率也增加了21.1%^[1]。泰國(guó)南部?jī)和疶2DM所占比例從1995年的10%~15%上升至2014年的35%~40%^[2]。韓國(guó)兒童T2DM 2006至2010年較2001至2005年上升了1.97倍，上升速度明顯快于T1DM^[3]。近5年的文獻(xiàn)顯示僅2014年丹麥兒童T2DM發(fā)病率沒(méi)有上升^[8]。

我國(guó)兒童T2DM發(fā)病率的報(bào)道大多采用非嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧餍胁W(xué)調(diào)查方法。如我國(guó)一項(xiàng)來(lái)自14個(gè)中心、以醫(yī)院為基礎(chǔ)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兒童T2DM發(fā)病率從1995年的4.1/10萬(wàn)上升至2010年的10.0/10萬(wàn)^[4]，這種調(diào)查方式得到的發(fā)病率明顯低于我國(guó)其他人群調(diào)查。浙江地區(qū)2007至2013年選擇有代表性的30個(gè)地區(qū)進(jìn)行新診斷T2DM患兒登記調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2015年的發(fā)病率較2007年增高5倍^[5]，但這項(xiàng)研究沒(méi)有顯示診斷標(biāo)準(zhǔn)的一致性質(zhì)控。以上所列的兒童T2DM發(fā)病率雖然不能真實(shí)反映我國(guó)的情況，但仍提示我國(guó)T2DM兒童發(fā)病率上升。

與兒童T1DM不同，由于胰島素抵抗的存在，診斷T2DM前的胰島素分泌明顯升高，當(dāng)胰島β細(xì)胞分泌的胰島素逐漸不能滿足過(guò)量需求時(shí)就會(huì)引發(fā)T2DM。出現(xiàn)糖尿病癥狀的兒童胰島素耗竭達(dá)到85%^[9]，且兒童胰島β細(xì)胞功能衰減的速度更快，更早出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥^[10]。

T2DM患兒可以僅有肥胖，或僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)高血糖或尿糖，重者可出現(xiàn)酮癥，甚至酮癥酸中毒。T2DM診斷首先要確診糖尿病，再進(jìn)行分型。兒童糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2017年版的診斷標(biāo)準(zhǔn)^[11]：（1）空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L （126 mg/dl）；（2）口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl）；（3）有糖尿病經(jīng)典的'三多一少'癥狀或高血糖危象，且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L（mg/dl）；（4）參考糖化血紅蛋白（HbA_1c）≥6.5%（48 mmol/mol）。兒童T2DM除了達(dá)到以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，必要條件為年齡達(dá)10歲以上且合并有超重或肥胖。當(dāng)沒(méi)有高血糖的臨床表現(xiàn)時(shí)，單純有四條標(biāo)準(zhǔn)中的一條不能直接診斷糖尿病，必須在另外一天再進(jìn)行監(jiān)測(cè)，若仍有異常方可診斷。但實(shí)際上更為嚴(yán)重的情況是，10歲以下患兒也存在T2DM。顯然，制定我國(guó)低齡兒童T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)迫在眉睫。

2017年版ADA指南根據(jù)有限的數(shù)據(jù)支持使用HbA_1c作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。但是無(wú)論在兒童還是成人中，根據(jù)HbA_1c診斷的人群與根據(jù)空腹血糖及餐后血糖診斷的人群不完全一致^[12]。在臨床中單純HbA_1c升高，診斷糖尿病應(yīng)慎重，需要長(zhǎng)期隨訪，當(dāng)明確符合其他糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)方可診斷。

但是隨著肥胖的流行，鑒別T1DM、T2DM及單基因糖尿病也越來(lái)越困難，因?yàn)門1DM及單基因糖尿病患兒也常常合并超重及肥胖^[13]，T2DM兒童也可以出現(xiàn)糖尿病相關(guān)自身抗體^[14]。文獻(xiàn)報(bào)道T2DM兒童起病時(shí)約6%合并有糖尿病酮癥酸中毒（DKA）^[15]，而我們?cè)谂R床看到的遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于此比例。單基因糖尿病也可與T1DM和T2DM混淆，約5%診斷T2DM的患兒會(huì)檢測(cè)到與單基因糖尿病相關(guān)的基因突變^[16]。雖然有研究者進(jìn)行更多的抗體檢測(cè)及基因檢測(cè)協(xié)診分型，但依然需要臨床隨訪，建議在1年和（或）5年后重新評(píng)估來(lái)確定。兒童及青少年糖尿病分型鑒別見(jiàn)表1。

國(guó)內(nèi)外對(duì)于兒童T2DM都沒(méi)有公認(rèn)或有效的統(tǒng)一治療方法^[18]，主要是因?yàn)門2DM的治療是在健康生活方式基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療，個(gè)體差異大，變異大，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性總結(jié)較難，從而限制了兒童T2DM的研究推進(jìn)。因此需要實(shí)施嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提出統(tǒng)一的治療方案，不斷推進(jìn)和改善。

對(duì)于所有類型的糖尿病而言，健康飲食、運(yùn)動(dòng)均為治療的基礎(chǔ)。飲食管理（即醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療）是最重要的部分，醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療指在必須保證營(yíng)養(yǎng)素的前提下嚴(yán)格限制熱卡。良好的醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療可以使T2DM患者HbA_1c下降0.5%~2.0%^[19]。對(duì)醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療的依從性差是治療失敗的主要原因。食物計(jì)算方法包括食物交換份法及碳水化合物計(jì)數(shù)法。近年來(lái)，有文獻(xiàn)報(bào)道血糖指數(shù)（glycemic index）和（或）血糖負(fù)荷（glycemic load）較低的食物可以明顯改善患者的餐后血糖、HbA_1c、血脂及體質(zhì)指數(shù)^[20]。此外，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與糖尿病的自身免疫反應(yīng)并介導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生^[21]，益生菌治療糖尿病成為熱點(diǎn)研究。成人T2DM患者應(yīng)用益生菌治療6周后，空腹血糖和HbA_1c有所下降^[22]，而在兒童尚缺乏相應(yīng)的研究。目前我國(guó)各糖尿病醫(yī)療中心在營(yíng)養(yǎng)管理的觀念和方法上差異甚大，缺乏兒童營(yíng)養(yǎng)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要更多臨床實(shí)踐和研究以合理規(guī)范并推行適應(yīng)我國(guó)T2DM兒童及青少年飲食生活習(xí)慣的營(yíng)養(yǎng)治療。

在營(yíng)養(yǎng)治療的同時(shí)，患兒必須注意改變生活方式。規(guī)律運(yùn)動(dòng)可以改善血糖控制，減少心血管危險(xiǎn)因素，減輕體重，改善健康狀態(tài)^[23]。目前大部分關(guān)于生活方式干預(yù)的研究主要是針對(duì)兒童肥胖及糖尿病前期，尚無(wú)針對(duì)兒童T2DM的研究。

藥物治療是飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)之上的晉級(jí)治療。與成人不同的是，治療兒童T2DM目前被認(rèn)可的藥物只有胰島素和二甲雙胍^[10]（圖1是北京兒童醫(yī)院T2DM藥物治療方案）。需要研發(fā)兒童可用的降糖藥，或?qū)⒊扇擞盟帞U(kuò)展到兒童來(lái)進(jìn)行藥物試驗(yàn)。到目前為止，胰高糖素樣肽（GLP）-1受體激動(dòng)劑、二肽激肽酶Ⅳ（DPP-4）受體拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑正在兒童T2DM患者中進(jìn)行研究，但尚未正式獲批。

圖1   北京兒童醫(yī)院兒童及青少年2型糖尿病治療方案選擇

注：HbA_1c：糖化血紅蛋白；T2DM：2型糖尿病；DKA：糖尿病酮癥酸中毒

有文獻(xiàn)報(bào)道嚴(yán)重肥胖合并T2DM的患兒使用手術(shù)治療可以獲得同成人一樣的效果，至少在術(shù)后3年內(nèi)體重減輕、糖尿病緩解、心血管代謝危險(xiǎn)因素得以改善，但是卻有相應(yīng)的術(shù)后并發(fā)癥^[24]。

與T1DM患兒常于學(xué)齡前期起病不同，T2DM兒童在診斷時(shí)往往處于青春期，因孩子大部分時(shí)間在校園，父母所能掌控的時(shí)間有限，不能給予有效的管理及幫助。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，T2DM兒童有患抑郁癥的高風(fēng)險(xiǎn)^[25]，嚴(yán)重影響患兒對(duì)糖尿病管理的依從性。故而建議T2DM患兒在診斷時(shí)要進(jìn)行心理鑒定，并定期評(píng)估，尤其要重點(diǎn)關(guān)注那些血糖控制不佳甚而頻繁發(fā)出入急救室的患兒。在臨床中，我們發(fā)現(xiàn)有些患兒反復(fù)發(fā)生糖尿病酮癥或DKA，這些患兒往往存在家庭或個(gè)人心理問(wèn)題，及時(shí)的心理醫(yī)師介入有助于改善預(yù)后。

與T1DM不同，T2DM兒童在診斷時(shí)即可存在糖尿病并發(fā)癥^[26]。因此，在診斷時(shí)就要進(jìn)行糖尿病并發(fā)癥篩查，例如檢測(cè)血壓、血脂、尿白蛋白與肌酐比值、眼科檢查等。美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)在診斷后5年內(nèi)開始出現(xiàn)腎臟及神經(jīng)病變，10年后開始出現(xiàn)其他并發(fā)癥，如失明、截肢或需要透析^[27]。針對(duì)高血壓、血脂異常、白蛋白尿、視網(wǎng)膜病變的治療與T1DM一樣。此外，尚需注意與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥，如多囊卵巢綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征等。

雖然兒童T2DM發(fā)病率越來(lái)越高，但仍屬于低發(fā)疾病，使用人口普查可能浪費(fèi)資源，故需使用機(jī)會(huì)篩查或目的性篩查。ADA提出的篩查方法并不適用于我國(guó)。北京地區(qū)2003年嚴(yán)格按照人群調(diào)查方法制定了T2DM的篩查方案^[6]，推薦在≥8歲的兒童（對(duì)其中超重/肥胖并具有1個(gè)以上危險(xiǎn)因素者）中進(jìn)行T2DM篩查，并建議先用空腹手指末梢血糖篩查，對(duì)血糖≥5.6 mmol/L者再行OGTT檢查，但是完成篩查比例僅為59.26%。由于我國(guó)漢族人群屬于糖尿病高發(fā)民族，建議在兒童體重不能有效控制時(shí)每3年行一次糖尿病篩查。

綜上所述，隨著兒童肥胖和T2DM發(fā)病率的不斷升高，應(yīng)重視我國(guó)兒童糖尿病診療規(guī)范研究，只有在統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行規(guī)范診治才能建立更加優(yōu)良的診療指南，從而早發(fā)現(xiàn)、早治療，減少或延緩T2DM患兒并發(fā)癥的發(fā)生，改善長(zhǎng)期生存質(zhì)量。