文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2020,36(01) : 88-92
作者：薛詩瑤 楊剛毅
一、PCOS的流行病學特點及病因
我國一項大型基層流行病學調(diào)查顯示，育齡期女性PCOS的患病率為5.6%，其中約85%存在高雄激素血癥或相關(guān)臨床癥狀，81%存在卵巢多囊樣改變(polycystic ovarian morphology，PCOM)，月經(jīng)紊亂和不孕分別占47.2%和6.4%，并按其臨床表現(xiàn)進行亞型分型(表1)[2]。 PCOS病因不明，目前研究認為主要有下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂、高雄激素血癥和胰島素抵抗(insulin resistance, IR)等機制產(chǎn)生影響(圖1)[3]。
注：GnRH：促性腺激素釋放激素；LH：黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；SHBG：性激素結(jié)合球蛋白；PCOM：卵巢多囊樣改變 圖1 多囊卵巢綜合征的病理機制[3] IR在PCOS發(fā)病機制中占重要地位，與肥胖、糖尿病、血脂異常等多種代謝相關(guān)疾病關(guān)系密切。PCOS患者中約60%存在IR，約50%～75%存在肥胖，其中肥胖PCOS患者高胰島素血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也高達30%[4]。我國社區(qū)PCOS人群調(diào)查結(jié)果顯示，PCOS肥胖患病率為34.1%，代謝綜合征患病率為26.8%，且內(nèi)臟脂肪增多的正常體重患者發(fā)生代謝紊亂比例明顯升高[2]。近期國內(nèi)一項納入426例PCOS患者的病例研究發(fā)現(xiàn)，PCOS合并糖耐量異常發(fā)生率約20.9%，2型糖尿病發(fā)病率約2.8%，而歐美國家的數(shù)據(jù)顯示每年約2%的PCOS患者會新發(fā)展為糖尿病，發(fā)病風險較正常人增加5～10倍[5,6]。同時，肥胖、高脂血癥、血管慢性炎癥以及口服避孕藥等高危因素使PCOS女性發(fā)生高血壓、心肌梗死、動脈粥樣硬化等心血管事件風險高達正常人的1.6倍[7]。最新研究報道，PCOS女性的同胞及父母發(fā)生IR代謝相關(guān)疾病及心腦血管疾病的風險也明顯升高[8]，提示了PCOS發(fā)病與基因相關(guān)。
不論是胰島素抵抗還是卵巢改變都會對PCOS患者的生殖功能造成重大影響，國外研究報道PCOS患者中不孕癥高達60%～70%，不孕及產(chǎn)科并發(fā)癥的比例是正常女性的15倍；且子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風險明顯增加[9]。因此鑒于多囊卵巢綜合征這個名稱僅代表了卵巢多囊的形態(tài)學特征，并沒有真正涵蓋這個疾病臨床表現(xiàn)多變、致病機制復(fù)雜的本質(zhì)，2016年6月，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)決定將其更名為代謝生殖異常綜合征(MRS)。
二、PCOS診斷標準的進展
近30年來，因PCOS病因不明及其臨床表現(xiàn)的高度異質(zhì)性，PCOS診斷一直存在爭議。2003年出臺的鹿特丹標準[10]是目前全球應(yīng)用最廣的診斷標準：(1)稀發(fā)排卵或無排卵。(2)高雄激素的臨床和(或)生化征象。(3) PCOM。符合以上3項中的2項，并排除其他相關(guān)疾病可診斷。但鹿特丹標準未細化使用何種指標診斷高雄激素血癥和界定高雄激素臨床表現(xiàn)，也未指明PCOS患者合并多種代謝并發(fā)癥的診治流程。
2018年1月，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會專家組結(jié)合我國PCOS人群特點(高雄激素表型較輕、合并代謝綜合征比率高、體重指數(shù)較低)及臨床經(jīng)驗制定了國內(nèi)最新的PCOS指南[11]，首次提出，青春期女性下丘腦-垂體-卵巢軸尚處于發(fā)育階段，月經(jīng)初潮后2年內(nèi)激素分泌不符合成人模式，而經(jīng)腹部超聲不能完全反映卵巢形態(tài)，因而青春期PCOS診斷需同時滿足以下3條：(1)初潮后月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)至少2年或閉經(jīng)；(2)高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；(3) PCOM。2018年同期，由中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌分會制定的《PCOS內(nèi)分泌專家共識》[12]，全面闡述了PCOS患者胰島素抵抗評估方法并提出PCOS代謝綜合征診斷標準，為臨床醫(yī)生評估PCOS代謝紊亂提供重要依據(jù)。
2018年2月，由國際PCOS網(wǎng)絡(luò)與美國生殖醫(yī)學協(xié)會(ASRM)和歐洲人類生殖和胚胎學協(xié)會(ESHRE)聯(lián)合制定了針對PCOS評估和管理的循證指南[13]，提出(1) PCOS的診斷應(yīng)首先對月經(jīng)紊亂和高雄激素表現(xiàn)進行評估，當臨床表現(xiàn)不明確時再進行生化或超聲檢查。(2)超聲檢查不應(yīng)用于月經(jīng)初潮8年以內(nèi)的青春期PCOS的診斷，因為在此期間'多卵泡卵巢'發(fā)生率較高。(3)隨著超聲技術(shù)的進步，診斷任何一側(cè)卵巢呈PCOM改變的閾值是一側(cè)卵巢內(nèi)卵泡數(shù)≥20或一側(cè)卵巢體積≥10 ml，并確保卵巢內(nèi)無黃體、囊腫或優(yōu)勢卵泡的存在。以往的PCOS診斷標準多基于專家共識，該國際循證指南首次根據(jù)世界范圍內(nèi)的循證醫(yī)學證據(jù)，重點闡述了PCOS的篩查、風險評估、臨床管理及生殖助孕等一系列問題，達166條推薦意見和實踐要點，對全球PCOS的循證治療具有重要意義。
三、PCOS生物標志物的研究進展
Irisin是一種新型的肌細胞因子，在白色脂肪呈棕色化、減少能量消耗、改善糖耐量中起重要作用。2015年，本課題組首次發(fā)現(xiàn)在超重[體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2]和PCOS患者血清中Irisin水平明顯高于正常人，經(jīng)6個月的二甲雙胍治療后PCOS患者血清Irisin水平顯著降低，可能與改善IR相關(guān)，提示Irisin是評估PCOS患者IR的重要標志物[14]。本課題組最新一項臨床研究顯示，血清Irisin水平與高雄激素血癥密切相關(guān)，PCOS亞型中包含高雄激素癥的患者較其他亞型篩查Irisin水平意義更大，將為臨床開展PCOS篩查項目提供重要依據(jù)[15]。近年有學者通過檢測卵泡中Irisin水平發(fā)現(xiàn)其還可能參與調(diào)控卵母細胞的發(fā)育和受精[16]，Irisin對PCOS女性代謝與生殖的影響值得深入探究。
中國人內(nèi)臟脂肪指數(shù)(Chinese visceral adiposity index，CVAI)作為一種新的腹型肥胖預(yù)測指標，由年齡、腰圍、BMI、三酰甘油、高密度脂蛋白組成。本課題組最新一項納入537名育齡期女性(含387例PCOS患者)的臨床研究顯示[17]，CVAI與胰島素敏感指數(shù)(M值)呈強負相關(guān)(r＝－0.695 3, P<0.000 1)，對IR的診斷(約登指數(shù)71%)明顯優(yōu)于BMI、內(nèi)臟脂肪指數(shù)(VAI)、脂質(zhì)蓄積產(chǎn)物(LAP)、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等指標，提示CVAI可替代高胰島素-正葡萄糖鉗夾成為識別中國育齡期PCOS女性IR的敏感指標之一。
本課題組還研究了PCOS女性血清鋅-α2-糖蛋白(Zinc-α 2-glycoprote，ZAG)、脂聯(lián)素(adiponectin，ADI)的變化，發(fā)現(xiàn)ZAG與PCOS獨立相關(guān)，診斷PCOS的切點值約42.6 mg/L，且血清ZAG水平越高的PCOS患者并發(fā)代謝綜合征、糖耐量異常、PCOM的風險越低[18]。本課題組觀察到ADI指數(shù)[ADI/(空腹血糖×空腹胰島素)]在PCOS患者中明顯降低，分析了ADI指數(shù)診斷IR的切點值為0.67(靈敏度為89.4%，特異度為88.1%)[19]，提示這類PCOS標志物相較正葡萄糖鉗夾試驗、糖耐量試驗等常規(guī)評估IR的方法更簡便易行，但仍需大量研究為其臨床推廣提供證據(jù)。
PCOS也被認為是一種受多因素影響的遺傳相關(guān)性疾病，我國在PCOS的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究(genome wide association study，GWAS)方面也取得重大進展，先后發(fā)現(xiàn)多個與中國PCOS女性病理相關(guān)的易感位點，如GnRHR基因、FSHR基因、IR/IRS基因和FTO基因[20]。最新發(fā)現(xiàn)的與PCOS患者LH升高有關(guān)的SOD2 A16V基因以及首次發(fā)現(xiàn)與中國女性PCOS發(fā)病風險顯著相關(guān)的ESR1 rs1999805和PPARG rs709154基因位點，有望為PCOS的精準診療提供證據(jù)[21,22]。但有關(guān)GWAS發(fā)現(xiàn)的易感基因與PCOS臨床表型的關(guān)系及具體信號通路如何仍不清楚，還需在不同種族及大規(guī)模人群中驗證。
四、PCOS治療的進展
1．生活方式及心理健康的干預(yù)：
對肥胖或非肥胖PCOS患者均應(yīng)提倡健康飲食，堅持鍛煉，以控制體重。最新的meta分析結(jié)果顯示，生活方式的干預(yù)不僅可以改善PCOS患者的血脂、血壓、空腹胰島素水平，還能調(diào)整月經(jīng)周期，改善排卵率和妊娠率[23]。但如何保持合理、穩(wěn)定、長期的減重以及對目標體重的維持仍是一大難題，需從飲食、運動、精神心理等多方面協(xié)同制訂個體化的減重方案。國際循證指南提出，應(yīng)重視對PCOS患者心理健康的關(guān)注，建議從生活質(zhì)量、抑郁和焦慮、性心理功能、進食障礙和飲食紊亂和生活形象等5個方面進行評估，全面提高患者遠期生活質(zhì)量[13]。 2．代謝異常的干預(yù)： 目前二甲雙胍一直作為治療PCOS患者代謝紊亂的一線藥物。本課題組曾觀察到給予PCOS患者二甲雙胍(850 mg，bid)治療6個月后BMI、體脂含量、空腹胰島素、空腹血糖、HOMA-IR、雄激素水平均下降，提示二甲雙胍可有效改善PCOS患者的代謝紊亂[14]。最近研究證實二甲雙胍對肥胖或非肥胖PCOS患者的IR均有改善作用[24]。
近年來發(fā)現(xiàn)二甲雙胍也有促排卵作用。有研究報道單用二甲雙胍可提高PCOS患者的排卵率，且在誘導(dǎo)排卵前加用二甲雙胍可使排卵率提高1.6倍[25]。發(fā)表在《柳葉刀》子刊上的最新研究顯示，妊娠期PCOS女性服用二甲雙胍或可降低孕晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)的風險，PregMet2研究顯示二甲雙胍組的238例女性中發(fā)生晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)的孕婦為12例(5%)，而在安慰劑組的240名女性中為23名(10%)，但妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓的發(fā)病率無明顯差異[26]。挪威研究人員隨訪了182名兒童，母體二甲雙胍暴露組兒童的體重和體重指數(shù)從6個月開始增加至4歲，超重或肥胖的風險較對照組兒童高近2倍，可能與二甲雙胍具有潛在抑制線粒體活性和導(dǎo)致相對營養(yǎng)限制的功能，會對胎盤組織分化和胎兒生長產(chǎn)生不良影響有關(guān)[27]。因此孕期使用二甲雙胍可能使母體獲益，但對于胎兒和后代的影響還需要進一步的研究。
噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)藥物能顯著改善PCOS患者的代謝紊亂，可以作為對二甲雙胍耐藥或胃腸道不良反應(yīng)嚴重時的優(yōu)選藥物。最新一項納入643例PCOS患者的meta分析報道，與二甲雙胍相比，吡格列酮改善PCOS患者空腹胰島素水平和IR的能力更強，改善月經(jīng)紊亂和排卵率的效果更佳，但有體重增加的風險[28]。同樣有回顧性研究報道，在口服二甲雙胍和抗雄激素藥物的基礎(chǔ)上加用吡格列酮能顯著改善PCOS患者的IR、血脂異常、血清睪酮水平、慢性炎癥狀態(tài)以及非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發(fā)生率[29]。但TZDs藥物對PCOS患者的遠期療效以及對胎兒的影響有待進一步觀察與研究。
有關(guān)阿卡波糖(acarbose)在PCOS治療中的作用研究較少，其改善PCOS患者IR效果尚存在爭議。曾有臨床研究報道二甲雙胍組(2 550 mg/d)較阿卡波糖組(300 mg/d)在改善排卵率和IR效果方面更優(yōu)，而阿卡波糖組降低雄激素水平更強[30]，但因存在其胃腸道脹氣等不良反應(yīng)，故在年輕PCOS女性中不受青睞。
胰升糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受體激動劑類降糖藥物如利拉魯肽、艾塞那肽，能顯著改善胰島素分泌功能，降低體重。本課題組最新研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽能促進支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的降解代謝，增加類固醇和膽汁酸的生物合成，改善脂質(zhì)氧化和減輕氧化應(yīng)激，有效調(diào)節(jié)PCOS患者的代謝紊亂[31]。一項針對肥胖PCOS患者的為期3個月的隨機對照研究顯示，利拉魯肽(3 mg，qd)單藥治療減少體重和腰圍效果更明顯，而利拉魯肽(1.2 mg，qd)＋二甲雙胍(1 000 mg，bid)聯(lián)合組改善IR和雄激素水平能力更強，并且胃腸道不良反應(yīng)更小[32]，或許中劑量GLP-1受體激動劑聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS效益更佳。最新的meta分析顯示，PCOS患者短期應(yīng)用利拉魯肽和艾塞那肽單藥治療均能有效降低BMI和血清睪酮水平，并能改善月經(jīng)周期和排卵率，是肥胖PCOS患者的優(yōu)選藥物[33]。同時，GLP-1受體激動劑周制劑的上市，將會為PCOS的治療提供又一選擇。
至于其他藥物，近年來也有報道在二甲雙胍耐藥的肥胖PCOS患者中，加用西格列汀可改善胰島β細胞功能并降低糖尿病的發(fā)病率[34]。但二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑單獨使用是否對PCOS患者有效還有待進一步證實。我國近期一項納入240例超重或肥胖PCOS患者的隨機對照研究顯示，奧利司他組在減重和改善血脂紊亂方面較二甲雙胍組效果更佳，但兩者對于血清睪酮水平的影響及IR的改善未見統(tǒng)計學差異[35]。近年也有學者提出肌醇有望加入PCOS一線治療隊伍，卵泡液中肌肉肌醇(MI)可改善卵泡質(zhì)量，調(diào)節(jié)月經(jīng)紊亂，D-手性肌醇(DCI)可顯著改善外周胰島素水平，MI和DCI以生理劑量按40∶1配比治療PCOS效果顯著[36]。
3．生殖異常干預(yù)：
對于青春期或無生育要求，以月經(jīng)紊亂、高雄激素血癥為主的女性，最新指南推薦復(fù)方短效口服避孕藥(short-acting combined oral contraceptive, COC)為首選治療方案。有研究報道1年的COC聯(lián)合螺內(nèi)酯治療能使血清雄激素水平降低50%，明顯改善多毛、痤瘡、月經(jīng)紊亂等癥狀，并對子宮內(nèi)膜有保護作用[37]。對于有生育要求的PCOS女性，指南目前仍推薦克羅米芬或來曲唑作為一線促排卵藥物，在改善代謝紊亂的前提下促排卵效果更佳。最新研究報道，來曲唑耐藥時加用二甲雙胍和肌醇均能提高妊娠率，且肥胖PCOS女性對二甲雙胍獲益更大[38]。藥物效果不佳時還可選擇手術(shù)治療，如腹腔鏡下卵巢電凝打孔術(shù)、卵巢楔形切除術(shù)，但對儲存卵泡有不可逆損傷，宜權(quán)衡利弊后選擇個體化方案。
五、結(jié)語
隨著生活水平的提高，PCOS發(fā)病率逐年上升，其表現(xiàn)出的代謝和生殖紊亂嚴重威脅女性的健康。全球范圍內(nèi)對PCOS的診斷尚需進一步探討和統(tǒng)一，對PCOS生物標志物，尤其評估IR的新指標還需更深入研究，以便于臨床應(yīng)用。PCOS治療應(yīng)當在調(diào)節(jié)生活方式的基礎(chǔ)上根據(jù)患者特點選擇個體化方案。對于無生育需求的PCOS患者，改善胰島素抵抗與調(diào)節(jié)月經(jīng)治療可雙管齊下；對于有生育要求的患者在改善胰島素抵抗的前提下助孕效果更佳。過去的10年，我國已在PCOS的表型特征、診斷依據(jù)和臨床干預(yù)等多方面取得顯著成果，未來期望能建立完善的PCOS基因型-表型關(guān)聯(lián)模型，根據(jù)基因型對PCOS進行分類以實現(xiàn)早預(yù)防、早干預(yù)，并能有效避免遠期并發(fā)癥，提高PCOS患者生活質(zhì)量。
參考文獻 （略）
