編者按：治病之術，如棋對弈。在糖尿病慢性并發(fā)癥中，糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）常見且危害嚴重，但臨床防治工作面臨嚴峻挑戰(zhàn)，存在篩查診治不及時、治療選擇有限等局限性。近2年來，隨著DPN新靶點治療藥物——乙酰左卡尼汀（斯考特?）的上市，我國DPN治療新棋局已然打開。 11月27日，為進一步探討我國DPN診療現(xiàn)狀中的問題及解決方案，在CDS 2020期間舉辦了一場衛(wèi)星會，北京協(xié)和醫(yī)院肖新華教授和貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院時立新教授聯(lián)袂主持，北潘琦教授和復旦大學附屬華山醫(yī)院李益明教授發(fā)表主題演講。關于DPN新棋局如何落子新靶點、盤活全局的精彩內容，本刊特此采編報道。
一、糖尿病攻堅戰(zhàn)中最挑戰(zhàn)的一盤棋：DPN診療現(xiàn)狀及相關藥物臨床應用評價
01
DPN患病率多高？危害多嚴重？流行病學數(shù)據(jù)令人驚心
糖尿病作為一種全身性疾病，真正困擾患者的是各種并發(fā)癥。除大血管和微血管病變之外，糖尿病神經(jīng)病變尤其DPN是慢性并發(fā)癥中最常見的一種類型。盡管DPN患病率因診斷標準、研究人群的不同而存在一定差異，但總體來說就一個字：高！2018年發(fā)表的我國多中心流調數(shù)據(jù)顯示，總體糖尿病患者DPN患病率為34.86%，2型糖尿?。═2DM）則較1型糖尿病更高（35.34% vs. 21.92%，圖1）[1]。這提示，每3例糖尿病患者即有1例DPN，如此龐大的患者人群，需要臨床醫(yī)生更多關注。
圖1. 我國多中心流調數(shù)據(jù)：DPN患病率超過1/3，尤其是T2DM患者
DPN危害嚴重，易引發(fā)糖尿病足，致死/致殘率高。50%~75%的非創(chuàng)傷性截肢由DPN引起，68%糖尿病患者截肢5年后死亡[2,3]。研究顯示，由DPN導致糖尿病足潰瘍引發(fā)截肢，5年內死亡風險甚至超過部分癌癥（圖2）[4]。
圖2. DPN導致糖尿病足潰瘍引發(fā)截肢，死亡風險超過部分癌癥
02
臨床中要重視DPN的篩查和診斷
面對如此之高的患病率和致死致殘率，臨床高度重視DPN應從篩查診斷開始。T2DM確診時、T1DM診斷后5年，至少每年篩查1次。早期DPN患者通常無癥狀，體征檢查至關重要，目前常用5項檢查包括踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺；通過采用踝反射、溫度覺、震動覺3項檢查組合進行篩查也是簡便、有效的適宜方法[1]。值得強調的是，神經(jīng)電生理檢查在DPN的篩查與診斷中具有重要作用，如神經(jīng)傳導測定（NCS），尤其是感覺神經(jīng)傳導異常出現(xiàn)更早、更為敏感。
DPN診斷主要依據(jù)包括臨床癥狀和體征。2019中國糖尿病足防治指南建議，有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5項體征檢查中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，即可臨床診斷為DPN[5]。
03
DPN藥物臨床評價：盡早干預，全面管理
DPN治療以盡早干預為原則，一旦診斷即應啟動治療。目前治療方案由病因治療、發(fā)病機制治療和疼痛管理等對癥治療三大部分組成。其中，針對發(fā)病機制的傳統(tǒng)治療藥物主要包括四大類：神經(jīng)修復（如甲鈷胺）、抗氧化應激（如α硫辛酸）、改善代謝紊亂（如依帕司他）、改善微循環(huán)（前列腺素類）。這些藥物靶點不同，對改善DPN癥狀和體征均有一定療效。
乙酰左卡尼?。ㄋ箍继?/span>?）是近2年國內新上市的3.1類新藥，為針對發(fā)病機制的DPN治療措施提供了“全新選擇”。乙酰左卡尼汀是左卡尼汀的乙?；a(chǎn)物，在機體內廣泛存在，作為游離長鏈脂肪酸進入線粒體內β-氧化功能的轉運載體，對細胞能量代謝起著重要作用。該藥具有全新作用機制，在體內分解為左卡尼汀和乙?；鶊F，有效糾正DPN代謝異常、修復受損神經(jīng)，并獨具減輕痛覺過敏作用（圖3）。
圖3. 乙酰左卡尼汀具有全新作用機制
二、落子巧妙，盤活全局：看DPN新靶點治療藥物的循證之旅
正因乙酰左卡尼汀具有全新作用機制，既可單藥治療，又可與任何其他一種傳統(tǒng)藥物聯(lián)合，廣泛用于不同病程階段的DPN患者，在很大程度上彌補了現(xiàn)有藥物療效及選擇有限等不足。實際上，乙酰左卡尼汀在國際上用于臨床多年，其治療DPN的有效性和安全性已獲充分證實。
01
國際RCT：乙酰左卡尼汀顯著改善DPN癥狀和體征
意大利多中心RCT研究（n=333）證實，與安慰劑相比，乙酰左卡尼汀治療6個月和12個月可顯著改善DPN患者外周神經(jīng)傳導速度、改善外周神經(jīng)電位波幅，并顯著減輕患者疼痛程度[6]。
國際多中心RCT研究（n=1346）的腓腸神經(jīng)活檢結果顯示，治療52周后，乙酰左卡尼汀組患者神經(jīng)纖維和再生纖維束減少的數(shù)量明顯優(yōu)于安慰劑組（均P<0.05，圖4），提示鹽酸乙酰左卡尼汀可有效促進神經(jīng)纖維再生[7]。此外，該研究還證實，乙酰左卡尼汀可明顯改善疼痛程度，且與糖尿病病程呈負相關，即病程越長者對乙酰左卡尼汀治療的疼痛改善反應越大。
圖4. 鹽酸乙酰左卡尼汀有效促進神經(jīng)纖維再生
02
薈萃分析：乙酰左卡尼汀顯著減輕DPN患者疼痛癥狀
多項薈萃分析均證實，乙酰左卡尼汀能顯著減輕DPN患者的疼痛癥狀。2019年meta分析顯示，與安慰劑相比，乙酰左卡尼汀顯著改善VAS評分評估的疼痛程度20.2%（P<0.0001，圖5）[8]。該分析還顯示，乙酰左卡尼汀對神經(jīng)傳導各參數(shù)均有顯著改善，包括神經(jīng)傳導速度和波幅等。
圖5. 2019 meta分析：鹽酸乙酰左卡尼汀顯著改善DPN患者疼痛程度20%
此外，2015年和2017年兩項meta分析一致證實，乙酰左卡尼汀可顯著減輕DPN患者疼痛癥狀。與對照組相比，乙酰左卡尼汀組患者VAS評分均顯著降低（均數(shù)差分別為-1.22、-0.45，均P<0.05）[9,10]。網(wǎng)狀meta分析顯示，與常用口服DPN治療藥物相比，乙酰左卡尼汀在改善感覺神經(jīng)傳導速度方面可能更具優(yōu)勢[11]。
三、結語
DPN亟需引起臨床醫(yī)生高度重視，應常規(guī)對糖尿病患者進行DPN篩查，一旦考慮臨床診斷即啟動治療。乙酰左卡尼汀具有新穎、獨特、全面的作用機制以及充分的循證證據(jù)，為臨床治療DPN提供了單藥或聯(lián)合用藥的全新選擇，應用前景廣闊。重新布局，巧妙落子，期待新靶點治療藥物能助您下好DPN這盤棋。
參考文獻
1. Pan Q, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 617.
2. VinikAI, et al. ClinCornerstone. 2003; 5(2): 38-55.
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4. Selvarajah D, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(12): 938-948.
5. 中國糖尿病足防治指南. 中華糖尿病雜志. 2019; 11(2): 92-107.
6. De Grandis D, et al. Drugs R D. 2002; 3(4): 223-231.
7. Sima AA, et al. Diabetes Care. 2005; 28(1): 89-94.
8. Giulia Di Stefano, et al. J Pain Res. 2019; 12: 1341-1351.
9. Li S, et al. PLoS One. 2015; 10(9): e0139292.
10. N Veronese, et al. European Geriatric Medicine. 2017; 8(2): 117-122.
11. Data on file. In the process of submission.
12. Data on file.
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（來源：《國際糖尿病》編輯部）
