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正文

在你心中，衰老真的是一種不可逆轉(zhuǎn)的生命現(xiàn)象嗎？本文對延緩衰老，從理論到實踐進行了闡述和論證，值得一讀。

撰文：小明月

來源：干細胞者說

人老了，不一定都患病，但衰老卻會給疾病可乘之機。而一旦患上老年病，就會出現(xiàn)病理性衰老，反過來又會加速機體的老化。

有人說：衰老是不可抗拒的，就像時間之箭不可阻擋一樣。面對衰老，我們難道真的無能為力嗎，在你心中衰老真的是一種不可逆轉(zhuǎn)的生命現(xiàn)象嗎？

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認識到實現(xiàn)“長生不老”不太現(xiàn)實。但是，可以適當干預(yù)衰老進程和壽命長短。發(fā)表在Nature上的一篇綜述，對此進行了總結(jié)和梳理。今天，我們解讀一下。

衰老領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)

我們先看一看幾種不同的衰老途徑，并看看衰老領(lǐng)域的里程碑事件。

一個里程碑事件是，1939年，發(fā)現(xiàn)了限制熱量攝入可延長小鼠和大鼠的壽命。首次證明了衰老過程是可塑的，也由此開啟了此后50年的遺傳研究。需要注意的是，限制熱量有極大的好處，不僅增加了壽命的長度，而且抑制衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。

點評：從這個角度看，管住嘴很重要，不但健康，而且長壽。

衰老領(lǐng)域的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

不同物種的壽命可遺傳特性，所謂千年王八萬年龜，基因很重要。不同物種的壽命從幾天到幾十年不等，相差極大。

1952年，Peter Medawar提出，衰老是物種繁殖后，自然選擇下能力下降的結(jié)果。研究表明，晚繁殖蠅的壽命幾乎是早繁殖蠅的兩倍，并且差異是可遺傳的，證實了基因決定壽命的理論。

又一個里程碑事件是單基因可影響壽命。在模式生物秀麗隱桿線蟲中，單基因敲除age-1 可延長40%~60%的壽命。出人意料，調(diào)控壽命涉及成百上千個基因，竟然一個單基因直接影響這么大的壽命。自此此后，運用遺傳學(xué)手段研究衰老的成果如雨后春筍，根據(jù)GenAge上的數(shù)據(jù)，已經(jīng)有800多個基因已經(jīng)被鑒定出來參與調(diào)節(jié)線蟲的壽命進程。

衰老背后的信號通路機制

隨著時間的推移，科學(xué)的進步，衰老研究已經(jīng)從“知其然”發(fā)展到“知其所以然”的研究。背后的信號通路至關(guān)重要，諸如熱量限制。

下面，我們擇其重要信號通路，介紹一番。

1.胰島素樣信號通路

1993年，美國加州大學(xué)舊金山分校的Keyon教授，發(fā)現(xiàn)在25℃，daf-2 突變體會使秀麗隱桿線蟲在幼蟲時期進入dauer（發(fā)育停滯）狀態(tài)；daf-2 突變體可延長2倍的壽命。線蟲中的這些調(diào)控壽命的基因，哺乳類動物中也有，那就是胰島素類信號通路的關(guān)鍵作用因子（age-1 基因編碼磷脂酰肌醇-3激酶，daf-2 基因編碼胰島素樣受體，daf-16 基因編碼FOXO樣轉(zhuǎn)錄因子）。令人驚喜的是，酵母和果蠅中同樣如此，抑制胰島素類信號通路中的關(guān)鍵因子都可以延長壽命。

這表明多個物種的胰島素樣信號通路，在調(diào)控壽命這方面是類似的。我們從模式生物中探索人類衰老進程是可行的。

2.mTOR信號通路

雷帕霉素可以抗真菌，還可以抑制細胞的生長和參與免疫調(diào)節(jié)。哺乳動物的TOR基因被稱為mTOR。

雷帕霉素受體激活后，可通過調(diào)節(jié)mRNA翻譯、自噬、線粒體功能、核糖體合成及代謝等生物學(xué)過程，促進細胞生長與增殖。TOR與飲食限制相關(guān)。在飲食限制條件下，能量分配會從進行生殖傾向于維持體細胞運行，從而延長壽命。

TOR作為一個保守的營養(yǎng)感應(yīng)因子，參與調(diào)控生長和維持能量轉(zhuǎn)換以及壽命。更有趣的是，當同時抑制TOR和胰島素類信號通路中的關(guān)鍵因子rsks-1和daf-2，其功效是可以互相促進的，可延長5倍的壽命。

3、Sirtuins 和 NAD+

Sir2是一種保守蛋白，參與調(diào)控酵母的壽命。酵母飲食限制條件下，Sir2可以誘導(dǎo)產(chǎn)生壽命延長的表型。Sir2相關(guān)蛋白都統(tǒng)稱為sirtuins，通常利用其脫酰酶的作用，去除目標蛋白賴氨酸殘基上的?；?，包括乙?；?、琥珀酰基和丙二?；?/span>。

Sirtuins為總體的代謝調(diào)節(jié)因子，控制熱量攝入，預(yù)防衰老，因此延長了健康壽命。

NAD +是所有活細胞中關(guān)鍵的氧化還原輔酶。它可作為輔酶，也可作為底物。隨著衰老，NAD +水平和sirtuins的活性會降低；隨著肥胖，NAD +水平和sirtuins的活性同樣會降低。

當限制熱量、禁食、葡萄糖限制，或運動都會使得NAD +水平升高，可促進健康壽命延長。使用NAD +補充劑可能會產(chǎn)生壽命延長。

NAD+水平下降可能加速衰老，而在衰老時，補充適量的NAD+可能具有保護作用。

點評：從這個角度看，少吃多運動可延長健康壽命！

4、晝夜節(jié)律（生物鐘）

NAD +水平呈現(xiàn)晝夜節(jié)律波動，通過SIRT1將生物鐘與代謝調(diào)節(jié)聯(lián)系起來。SIRT1的去乙?；富钚砸蕾囉贜AD+。特定區(qū)域NAD+濃度的變化，可能會對不同sirtuins的活性產(chǎn)生不同的影響。

衰老的常見標志是晝夜節(jié)律行為（睡眠 - 覺醒周期）的逐漸喪失。熱量限制對生物鐘有影響，通過影響節(jié)律相關(guān)基因的表達，促進晝夜節(jié)律的穩(wěn)態(tài)影響生物鐘。熱量限制促進壽命延長也是需要生物鐘的參與。

這些發(fā)現(xiàn)表明，晝夜節(jié)律失調(diào)不僅僅是衰老的生物標志，而且可能是機體衰老的內(nèi)因。

點評：從這個角度看，睡眠不足或熬夜或失眠，均可導(dǎo)致機體衰老，甚至影響壽命！

5、線粒體與氧化損傷

隨著科技發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，氧化損傷會進行堆積。但是這些氧化損傷是否是造成衰老的原因尚不明確。許多研究表明，對呼吸作用的調(diào)控可以延長壽命。新陳代謝過程中產(chǎn)生的氧化損傷，在某種程度上限制了壽命。

盡管，機體中高水平的氧自由基與細胞損傷和炎癥有關(guān)，但是低水平的氧自由基可以通過“線粒體毒物興奮效應(yīng)”（mitohormesis）增強細胞的抵御能力。很多都是這樣，低水平有益，高水平有害，很好的詮釋了過猶不及這個成語。

線粒體功能紊亂，會影響很多基因的表達，包括參與調(diào)控蛋白質(zhì)折疊的基因，抗氧化防御相關(guān)基因和新陳代謝相關(guān)基因。

總之，線粒體的功能可影響不同背景下的衰老進程，至于如何影響，需要進一步研究。

6、細胞衰老

60年前，人體細胞的分裂能力是有限度的理論首次被發(fā)表。細胞分裂的停滯在后期的研究中被認為是細胞衰老的一種現(xiàn)象。

衰老細胞特征主要表現(xiàn)在三個方面：細胞增殖停滯、細胞凋亡抵抗和衰老分泌表型。細胞增殖受阻主要是由于端粒變短功能喪失引起的。衰老的細胞廣泛存在于老化和患病的組織中。細胞培養(yǎng)研究表明，細胞衰老是各種衰老表型和疾病發(fā)生的標志。

衰老細胞是大多數(shù)年齡相關(guān)疾病的驅(qū)動因素，包括阿爾茲海默癥、帕金森疾病、動脈粥樣硬化、心血管功能紊亂、腫瘤發(fā)生、造血和骨骼肌干細胞功能喪失、非酒精性脂肪肝病、肺纖維化、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松。

如果清除這些衰老細胞，會怎樣？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種新型藥物可清除這些衰老細胞，即senolytics（達沙替尼和槲皮素的混合物）。已經(jīng)在小鼠和人類的細胞或組織中進行測試，效果良好。

7、慢性炎癥

免疫系統(tǒng)衰老也被稱為免疫衰老，是造成“炎癥”的原因之一。慢性炎癥（Inflammaging）是在2000年提出來的，是指生物體在年老時，其細胞和組織中炎癥標志物的水平升高，這會導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生。慢性炎癥處于一種低級的、不增殖的及慢性的促炎癥反應(yīng)的狀態(tài)。慢性炎癥與大多數(shù)與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)，包括癌癥、II型糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及老年綜合征。

造成慢性炎癥的原因很多，包括遺傳、肥胖、氧化應(yīng)激、慢性感染。值得注意的是，熱量限制可以減少炎癥反應(yīng)，可延長壽命。

點評：從這個角度看，消除體內(nèi)慢性炎癥，可以延長壽命或延緩衰老。

8、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

蛋白質(zhì)組的穩(wěn)定性，與自然長壽有機體有關(guān)。隨著正常衰老，許多蛋白變得不可溶，并在多種組織中積聚。調(diào)控壽命的不同信號通路也可以從不同層面調(diào)控蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。例如，胰島素信號通路可以調(diào)控分子伴侶的表達，mTOR信號通路可以調(diào)控自噬。

和年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，可能可以對阿爾茲海默癥、帕金森疾病中，神經(jīng)毒肽的加工和折疊作出解釋。

科學(xué)抗衰漸行漸近

隨著我們對衰老的深入了解，運用科學(xué)手段延緩衰老漸行漸近。

控制衰老的基因非常多。這意味著，通過人為方式干預(yù)衰老的空間很大，延緩衰老不再遙不可及。
控制衰老的基因高度保守。這意味著，模式生物中延長壽命的事實對人類可能同樣適用。

針對衰老開發(fā)的藥物，已經(jīng)證實有5種可以延長小鼠壽命的藥物，這其中包括雷帕霉素、阿卡波糖、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、17-α-雌二醇和阿司匹林。目前，正在進行測試的具有延緩衰老的另外五種藥物，包括二甲雙胍、雷帕霉素類似物、Senolytics、Sirtuin激活劑、NAD +前體。但是需要注意的是藥物延緩衰老依舊是一條漫長的道路。