*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考
巨噬細(xì)胞是個(gè)“大胃王”，以其吞噬功能聞名于世，被認(rèn)為是一類進(jìn)化保守的細(xì)胞[1]。
作為專職的吞噬細(xì)胞，它可以識(shí)別、吞噬、清除病原體、凋亡細(xì)胞和代謝產(chǎn)物[2]。在吞噬消化病原體后，巨噬細(xì)胞可以通過主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子（MHC-Ⅱ），呈遞抗原肽給輔助性T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫反應(yīng)。
那么巨噬細(xì)胞是如何識(shí)別“異己”的呢？
免疫學(xué)里的“異己”或“非我”，簡單來說，就是機(jī)體正常生命活動(dòng)中不會(huì)產(chǎn)生的組分。主要包括兩類，一類是機(jī)體感染過程中存在的細(xì)菌等病原體組分，稱之為病原相關(guān)分子模式（PAMPs）；另一類是外傷、缺血或組織損傷等過程中產(chǎn)生的分子，稱之為損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）。
巨噬細(xì)胞則通過模式識(shí)別受體（PRRs），比如Toll樣受體（TLRs），特異性識(shí)別如細(xì)菌脂多糖（LPS）、RNA、DNA或者胞外蛋白等病原體組分。識(shí)別“異己”后，巨噬細(xì)胞會(huì)釋放如細(xì)胞因子、酶或者代謝產(chǎn)物等炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)其它免疫細(xì)胞。這便是炎癥反應(yīng)的過程[3]。
因此，巨噬細(xì)胞“吃得其所”，有助于清除病原體和維持組織穩(wěn)態(tài)。但是，腫瘤中巨噬細(xì)胞的來源和作用并不明晰。
近日，由哈佛醫(yī)學(xué)院的Vassiliki A. Boussiotis領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《自然·免疫學(xué)》發(fā)表的最新綜述[4]，系統(tǒng)闡述了腫瘤浸潤巨噬細(xì)胞的來源、異質(zhì)性，以及巨噬細(xì)胞炎癥和腫瘤的關(guān)系。
論文首頁截圖
研究人員認(rèn)為，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）主要來源于外周血單核細(xì)胞和組織駐留巨噬細(xì)胞（TRMs）；腫瘤環(huán)境的復(fù)雜性和巨噬細(xì)胞的可塑性，共同決定了巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性；而且巨噬細(xì)胞炎癥可能促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。
在胚胎發(fā)育時(shí)期，來自卵黃囊或者胎肝的前體細(xì)胞會(huì)進(jìn)入各器官組織，分化形成組織駐留巨噬細(xì)胞。在成年時(shí)期，組織里的巨噬細(xì)胞除長期存活并自我更新的組織駐留巨噬細(xì)胞外，另一個(gè)主要來源是外周血單核細(xì)胞。
1）骨髓來源的炎性/巡邏單核細(xì)胞
單核細(xì)胞主要由骨髓中髓系前體細(xì)胞包括髓系共同祖細(xì)胞（CMPs）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞（GMPs）分化而來。
成年個(gè)體的骨髓會(huì)產(chǎn)生Ly6C （經(jīng)典）炎性單核細(xì)胞，可被招募至感染、組織損傷和腫瘤部位調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；還會(huì)產(chǎn)生Ly6C-（非經(jīng)典）巡邏單核細(xì)胞，在血液循環(huán)中識(shí)別病原體并維持血管完整。
2）骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSCs）
機(jī)體應(yīng)對抗感染和腫瘤時(shí)會(huì)發(fā)生急性髓系生成反應(yīng)。急性感染情況下，PAMPs介導(dǎo)的強(qiáng)烈的活化信號(hào)，導(dǎo)致髓系前體細(xì)胞大量增殖分化，形成成熟的單核細(xì)胞和粒細(xì)胞，以對抗感染。
相對而言，腫瘤生長是較為緩慢的，腫瘤來源的生長因子、細(xì)胞因子和DAMPs不斷釋放進(jìn)入血液循環(huán)，給予機(jī)體的是一個(gè)持續(xù)的低水平刺激。在這種情況下，髓系前體細(xì)胞擴(kuò)增適度，但是分化受阻，于是就形成了具有免疫抑制和促腫瘤功能的髓系前體細(xì)胞，它們也被稱為骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSCs）。
TAMs的主要來源
小鼠的MDSCs主要有單核樣MDSCs（M-MDSCs）和粒樣MDSCs（PMN-MDSCs），其形態(tài)和表型分別與單核細(xì)胞和粒細(xì)胞相似。
而人體中MDSCs也包括M-MDSCs和PMN-MDSCs。其中單核細(xì)胞或M-MDSCs從骨髓中進(jìn)入血液循環(huán)，腫瘤細(xì)胞則通過分泌趨化因子，如：CCL2、CCL5、CXCL12等，招募它們進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。
3）單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為TAMs的機(jī)制
單核細(xì)胞招募進(jìn)入腫瘤形成TAMs需要整合素活化。腫瘤中產(chǎn)生的GM-CSF、IL-1β、SDF1α、VEGF、CSF1和CCL2等因子促進(jìn)急性髓系造血，單核細(xì)胞粘附并跨血管內(nèi)皮遷移至腫瘤中。在此過程中，α4β1整合素構(gòu)象改變是很重要的，阻斷該通路活化可以抑制腫瘤炎癥和生長。
單核細(xì)胞招募進(jìn)入腫瘤形成TAMs需要整合素活化
骨髓來源的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門AMs的具體時(shí)間和準(zhǔn)確機(jī)制尚不清楚。不過，有研究人員發(fā)現(xiàn)低氧腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的唾液酸，誘導(dǎo)M-MDSCs細(xì)胞中CD45二聚體解聚，導(dǎo)致CD45磷酸酶活性增強(qiáng)，改變了STAT3活性，從而促進(jìn)M-MDSCs向TAMs分化。
4）TAMs的空間分布和功能特征
相較于外周循環(huán)中的單核細(xì)胞和癌旁正常組織中的組織駐留巨噬細(xì)胞，TAMs擁有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄譜。在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移小鼠模型中，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)表明新招募的骨髓來源的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變形成一群表型為Ly6ChiCD11bhi的前體細(xì)胞，后者可產(chǎn)生CCL3，招募促轉(zhuǎn)移的巨噬細(xì)胞。
同一腫瘤中，TAMs可能具有不同促腫瘤功能的亞類。在腫瘤血管旁，有一類表達(dá)血管生成素受體2（Tie2）的TAMs，可以促進(jìn)血管新生、腫瘤生長和化療后腫瘤復(fù)發(fā)。還有一類獨(dú)特的TAMs，依賴于信號(hào)素3A（Sema3A）-神經(jīng)纖毛蛋白1（Nrp1）途徑招募至無血管低氧腫瘤區(qū)域，在此獲得促血管生成和免疫抑制的功能。
低氧區(qū)域的TAMs上調(diào)mTOR的負(fù)調(diào)因子REDD1，抑制糖酵解，促進(jìn)形成異常血管，從而導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，還有一類能產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的TAMs，不僅可以促進(jìn)組織重建和單核細(xì)胞遷移，還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞跨血管內(nèi)皮遷移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。由此觀之，具有獨(dú)特空間分布及其功能特征的不同亞類TAMs可能是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。
前面咱們提到的組織駐留巨噬細(xì)胞是從胚胎發(fā)育時(shí)期就存在的，這些細(xì)胞具有組織特異性和自我更新能力。
1）肺泡巨噬細(xì)胞
腫瘤在轉(zhuǎn)移前，有可能預(yù)先教化轉(zhuǎn)移灶的組織駐留巨噬細(xì)胞，后者可以改變局部微環(huán)境為播散的腫瘤細(xì)胞提供適宜的“土壤”。
研究人員在小鼠乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中發(fā)現(xiàn)，肺泡駐留的巨噬細(xì)胞即肺泡巨噬細(xì)胞通過C5a介導(dǎo)的增殖在肺部預(yù)轉(zhuǎn)移灶積累，減少肺部樹突狀細(xì)胞（DCs）的數(shù)量和成熟，抑制I型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答，從而促進(jìn)腫瘤肺轉(zhuǎn)移。如果去除肺泡巨噬細(xì)胞，就可以逆轉(zhuǎn)這個(gè)現(xiàn)象。
2）肝巨噬細(xì)胞
肝臟駐留巨噬細(xì)胞（KCs）在TREM-1介導(dǎo)的活化后分泌大量促炎因子，包括IL-6、IL-1β、TNF、CCL2和CXCL10，導(dǎo)致炎性肝臟損傷甚至肝癌發(fā)生。肝細(xì)胞肝癌（HCC）患者高表達(dá)CCL2，并提示不良預(yù)后。
在小鼠肝癌模型中阻斷CCL2-CCR2信號(hào)軸可以抑制TAMs積累和腫瘤生長，表明KCs可能調(diào)節(jié)HCC的腫瘤免疫微環(huán)境。而在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移小鼠模型中去除KCs，肝臟轉(zhuǎn)移灶增加，表明KCs可能抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。
KCs在肝癌中的潛在作用
這些結(jié)果提示組織駐留巨噬細(xì)胞在腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中可能具有獨(dú)特的作用。
3）小膠質(zhì)細(xì)胞
中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也存在組織駐留巨噬細(xì)胞，包括位于實(shí)質(zhì)區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞和腦實(shí)質(zhì)邊界的血管周圍間隙、硬腦膜和脈絡(luò)叢中的巨噬細(xì)胞（BAMs）。
小膠質(zhì)細(xì)胞起源于卵黃囊中的紅細(xì)胞髓系祖細(xì)胞（EMPs），能夠吞噬凋亡的神經(jīng)元，介導(dǎo)突觸重塑，從而維持中樞穩(wěn)態(tài)。小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞也是中樞腫瘤微環(huán)境的主要細(xì)胞類群，發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。
中樞腫瘤主要包括原發(fā)瘤（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等）和轉(zhuǎn)移瘤（肺癌腦轉(zhuǎn)移等）。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤呈現(xiàn)高度免疫抑制的特點(diǎn)，很少有細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞浸潤，但存在大量抑制性髓系細(xì)胞，包括骨髓來源的TAMs、BAMs、小膠質(zhì)細(xì)胞和MDSCs。其中，小膠質(zhì)細(xì)胞、BAMs和骨髓來源的TAMs占腫瘤中細(xì)胞總數(shù)的40%。
而腦轉(zhuǎn)移瘤中的巨噬細(xì)胞主要是骨髓來源的TAMs。多組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)腦原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤中的小膠質(zhì)細(xì)胞和TAMs具有獨(dú)特的功能表型和調(diào)節(jié)模式。
腫瘤環(huán)境的復(fù)雜性和巨噬細(xì)胞的可塑性，共同決定了巨噬細(xì)胞的多樣性/異質(zhì)性。腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)、代謝物和氧含量等因素是復(fù)雜多變的，巨噬細(xì)胞在這種復(fù)雜環(huán)境中表現(xiàn)出極強(qiáng)的適應(yīng)性，呈現(xiàn)出表型功能迥異的類群。
1）M1/M2型巨噬細(xì)胞的表型、功能和代謝特征
傳統(tǒng)的M1/M2極化模式是大家聽得較多的[5]。簡單來說，巨噬細(xì)胞受到LPS/IFNγ刺激后向M1型活化，高表達(dá)CD86、CD86、MHCⅡ、iNOS和CD68，并且具有抗腫瘤功能，比如吞噬腫瘤細(xì)胞和招募T細(xì)胞。
相反，如果受到IL4和IL13刺激，巨噬細(xì)胞會(huì)向M2型活化，高表達(dá)CD206、CD204、VEGF、CD163和Arg-1，呈現(xiàn)出免疫靜息狀態(tài)。M1/M2巨噬細(xì)胞的能量來源也不同，促炎的M1型巨噬細(xì)胞主要依賴糖酵解，而抑炎的M2型巨噬細(xì)胞主要依賴脂肪酸氧化。
2）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜脂質(zhì)重塑增強(qiáng)TAMs促腫瘤功能
在小鼠黑色素瘤模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞來源的β-葡萄糖神經(jīng)酰胺促進(jìn)TAMs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜脂質(zhì)重塑，導(dǎo)致IRE1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力應(yīng)激反應(yīng)，IRE1-XBP1和IRE1-STAT3兩條通路協(xié)同促進(jìn)TAMs存活和促腫瘤極化。靶向抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜脂質(zhì)重塑，可以抑制TAMs促腫瘤功能以及腫瘤生長。
3）谷氨酰胺代謝促進(jìn)TAMs免疫抑制表型
谷氨酰胺是生物大分子合成原料，還可以維持細(xì)胞氧化還原平衡以及蛋白質(zhì)糖基化修飾。
利用谷氨酰胺代謝的小分子抑制劑可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，抑制MDSC生成，從而抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移。利用小分子化合物靶向抑制谷氨酰胺合成酶，可以使TAMs轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖f呈細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤功能。利用高通量轉(zhuǎn)錄組代謝組聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)免疫抑制性的M2樣巨噬細(xì)胞依賴于谷氨酰胺分解代謝，剝奪谷氨酰胺可以降低其免疫抑制表型。
與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，谷氨酰胺分解代謝產(chǎn)生的α-酮戊二酸可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2樣活化。
4）乳酸代謝增強(qiáng)TAMs免疫抑制功能
還有研究人員發(fā)現(xiàn)促炎的MHC-Ⅱhi的TAMs三羧酸循環(huán)受阻，而MHC-Ⅱlo的TAMs則呈現(xiàn)更高的氧化代謝和糖酵解。在高乳酸的腫瘤微環(huán)境中，這兩類細(xì)胞均能快速獲取乳酸，但只有MHC-Ⅱlo的TAMs可以利用乳酸作為額外的碳源。此外，乳酸可以促進(jìn)MHC-Ⅱlo的TAMs氧化代謝和L-精氨酸代謝，增強(qiáng)抑制T細(xì)胞的能力。
因此，TAMs為了適應(yīng)腫瘤微環(huán)境，發(fā)生代謝重塑既可解決能源問題，也會(huì)引起自身功能的改變，這引起了眾多研究人員的興趣。
腫瘤是無法愈合的傷口[6]。
我們知道傷口往往是損傷-炎癥-修復(fù)的順序過程，但是腫瘤微環(huán)境中損傷和修復(fù)是持續(xù)共存的。
1）TAMs促進(jìn)腫瘤相關(guān)炎癥
KRASG12D、p53、BRAFV600E和BRCA1等致癌突變會(huì)促進(jìn)造血生長因子（M-CSF和GM-CSF等）、細(xì)胞因子（IL6、IL1和IL8等）和趨化因子（CCL2、CCL5和CXCL12）等的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)炎癥。
另外，腫瘤細(xì)胞快速增殖和凋亡、饑餓和低氧會(huì)導(dǎo)致大量DAMPs產(chǎn)生，單核巨噬細(xì)胞及其它先天免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞表面的PRRs可以識(shí)別DAMPs，從而啟動(dòng)促炎級聯(lián)反應(yīng)。腫瘤還會(huì)釋放包含自身核酸的外泌體，其中DNA由STING和AIM2識(shí)別，RNA由TLR3識(shí)別，誘導(dǎo)單核細(xì)胞招募至腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶。NLRP3則可以識(shí)別ATP，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生，招募T細(xì)胞。
在抗腫瘤免疫反應(yīng)早期，T細(xì)胞可以殺傷腫瘤細(xì)胞，從而生成第三波炎性介質(zhì)。
2）腫瘤相關(guān)炎癥促進(jìn)TAMs免疫抑制性受配體表達(dá)
咱們知道，病毒感染誘導(dǎo)的I型干擾素，可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)性的促炎免疫反應(yīng)。類似地，I型干擾素或者放化療引起的腫瘤細(xì)胞DNA損傷均能促進(jìn)CD8陽性T細(xì)胞浸潤。矛盾在于，這些會(huì)引發(fā)腫瘤相關(guān)炎癥和免疫抑制，阻礙了抗腫瘤免疫反應(yīng)。
巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞后，腫瘤DNA引起AIM2活化，隨后上調(diào)PD-L1和IDO1，抑制了巨噬細(xì)胞抗腫瘤功能。應(yīng)答TLR信號(hào)或吞噬腫瘤細(xì)胞后，巨噬細(xì)胞也會(huì)表達(dá)Tim3、Tim4、PD-1和PD-L1，從而抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能、炎癥小體活化、效應(yīng)細(xì)胞因子產(chǎn)生等。
TAMs與腫瘤相關(guān)炎癥
在小鼠結(jié)腸癌模型中，TAMs上調(diào)PD-1抑制其吞噬功能。慢性淋巴細(xì)胞白血病患者來源的外周血單核細(xì)胞PD-1活化后，會(huì)抑制BTK信號(hào)、糖酵解和吞噬功能。
相反，敲除PD-1或者阻斷PD-1信號(hào)顯著增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答。但是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在何種條件下作用于哪些TAMs并不清楚。
1）TAMs慢性炎癥促進(jìn)腫瘤免疫逃逸
根據(jù)腫瘤免疫編輯學(xué)說，在免疫監(jiān)視和清除期，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞。在此過程中，巨噬細(xì)胞可以吞噬清除腫瘤細(xì)胞，并能遞呈腫瘤抗原給T細(xì)胞。
在免疫選擇壓力下，腫瘤細(xì)胞經(jīng)過免疫編輯，進(jìn)入免疫平衡期。隨后，腫瘤細(xì)胞可以規(guī)避抗原識(shí)別和抗腫瘤免疫應(yīng)答，引起免疫逃逸。
有可能在免疫平衡期，TAMs隨著促炎通路活化而改變。例如，由于受到翻譯后修飾、代謝和表觀修飾調(diào)控，PRR信號(hào)在免疫平衡期和免疫逃逸期可能不同于免疫清除期。
在免疫逃逸期，或許只有迅速增強(qiáng)促免疫炎癥通路，才能抑制持續(xù)的促腫瘤炎癥，引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如，使用氧化磷脂促進(jìn)炎癥小體活化可以引發(fā)強(qiáng)烈且長期持續(xù)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，根除多種抵抗標(biāo)準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)治療的腫瘤。
2）TAMs消炎能力下降可能導(dǎo)致慢性炎癥
在生理免疫應(yīng)答中，核激素受體PPARγ通過誘導(dǎo)CD36和LXR表達(dá)介導(dǎo)消炎。特別是在多種小鼠腫瘤模型中，LXR活化可以抑制腫瘤生長。此外，巨噬細(xì)胞還可以產(chǎn)生消炎介質(zhì)，包括脂氧素、消退素、保護(hù)素和maresins。
這些消炎介質(zhì)促進(jìn)單核細(xì)胞招募和消炎巨噬細(xì)胞形成，后者可以清除凋亡細(xì)胞、促進(jìn)抗原遞呈和活化適應(yīng)性免疫應(yīng)答。例如，在小鼠肺癌模型中，化療或靶向治療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)TAMs促炎因子產(chǎn)生和腫瘤生長。不過，給予消炎介質(zhì)，可以誘導(dǎo)TAMs消炎和T細(xì)胞活化，抑制腫瘤生長。
TAMs在腫瘤免疫編輯過程中的變化
因此，從免疫平衡期到免疫逃逸期，TAMs消炎通路有可能逐漸被抑制并最終喪失作用。TAMs促炎和消炎的時(shí)空異常和不協(xié)調(diào)的活化有可能在促腫瘤炎癥中起核心作用。
總的來看，TAMs主要來源于外周血單核細(xì)胞和TRMs；TAMs具有高度異質(zhì)性，主要通過促進(jìn)血管生成和介導(dǎo)免疫抑制發(fā)揮促腫瘤作用；TAMs炎癥可能促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。
筆者認(rèn)為TAMs的高度異質(zhì)性，是將其改造為抗腫瘤巨噬細(xì)胞的攔路虎，仍值得深入探究。此外，如何認(rèn)識(shí)和處理腫瘤相關(guān)的炎癥也是一道難題。
參考文獻(xiàn)：
[1].Cox N, Pokrovskii M, Vicario R, Geissmann F. Origins, Biology, and Diseases of Tissue Macrophages. Annu Rev Immunol. 2021 Apr 26;39:313-344. doi: 10.1146/annurev-immunol-093019-111748. PMID: 33902313.
[2].Trzeciak A, Wang YT, Perry JSA. First we eat, then we do everything else: The dynamic metabolic regulation of efferocytosis. Cell Metab. 2021 Nov 2;33(11):2126-2141. doi: 10.1016/j.cmet.2021.08.001. Epub 2021 Aug 24. PMID: 34433074; PMCID: PMC8568659.
[3].Medzhitov R. Inflammation 2010: new adventures of an old flame. Cell. 2010 Mar 19;140(6):771-6. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.006. PMID: 20303867.
[4].Christofides A, Strauss L, Yeo A, Cao C, Charest A, Boussiotis VA. The complex role of tumor-infiltrating macrophages. Nat Immunol. 2022 Jul 25. doi: 10.1038/s41590-022-01267-2. Epub ahead of print. PMID: 35879449.
[5].Yao Y, Xu XH, Jin L. Macrophage Polarization in Physiological and Pathological Pregnancy. Front Immunol. 2019 Apr 15;10:792. doi: 10.3389/fimmu.2019.00792. PMID: 31037072; PMCID: PMC6476302.
[6].Dvorak HF. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. N Engl J Med. 1986 Dec 25;315(26):1650-9. doi: 10.1056/NEJM198612253152606. PMID: 3537791.
責(zé)任編輯丨BioTalker
聯(lián)系客服
