面對衰老這一無可逃避的自然規(guī)律，長久以來，時光派全體都致力將前沿科學(xué)進展與干預(yù)措施科普于大眾，如衰老細胞清除、免疫細胞治療，都能稱上是號內(nèi)的“座上?？汀?。同時，令人欣喜的是，隨著不斷發(fā)展，多種抗衰手段日漸成熟，甚至開始強強聯(lián)手闖天下。
就在上周，抗衰領(lǐng)域內(nèi)兩位重量級選手——免疫細胞療法與衰老細胞清除，攜手為我們帶來了一項最新研究成果。我國學(xué)者利用免疫細胞之一的NK細胞（自然殺傷細胞），開展回輸治療，成功擊殺了小鼠或人體的衰老細胞，并發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合一種多巴胺釋放肽后，NK細胞的衰老細胞清除能力得到了顯著提升[1]。
圖注：4月5日，該項研究在線發(fā)表于Nature子刊Cell Death & Disease
強強聯(lián)合：
免疫細胞療法與衰老細胞清除夢幻聯(lián)動
隨著年齡增長，機體無可避免會出現(xiàn)免疫系統(tǒng)功能的下降與衰老細胞的堆積，且大量研究已經(jīng)表明，兩者均可大幅加速衰老[2-5]。也正因如此，以改善免疫衰老為目標的免疫細胞療法及靶向衰老細胞的清除技術(shù)（Senolytics療法），在日益興盛的抗衰領(lǐng)域顯得格外炙手可熱。
那么，日日沖在抗衰最前哨的派派，自然是不會遺漏了這兩員“得力干將”。
在早前的歷史推文中，我們曾系統(tǒng)分析了當下免疫細胞存儲與回輸療法的細節(jié)，與大家探討了免疫細胞回輸在提升免疫力、治療癌癥與干預(yù)衰老上的重大潛力。并且，伴隨療法自身品類（CAR-T、CAR-NK等）、實際應(yīng)用等方面的發(fā)展與成熟，筆者真心期待，興許未來因其而實現(xiàn)的人類延壽革命。（點擊回顧：今天去冷凍，明天拿來用！一文讀懂免疫細胞存儲與回輸療法）
而對于業(yè)內(nèi)另一翹楚，Senolytics療法，無論是時光派日常科普推文的“窮追不舍”，還是每年末一次時光派的交流盛會，從研究報道到領(lǐng)域大咖現(xiàn)場分享，可以說，每一次Senolytics療法及物質(zhì)的發(fā)展，都足以讓我們?yōu)槠湫某迸彀荨?span>（點擊回顧：對話作者｜PCC1領(lǐng)軍人孫宇：萬分之五即大幅促衰！定期、有效清除衰老細胞或可超越120歲壽命極限）
但更叫人歡喜的是，時光派極為看好的這兩項衰老干預(yù)療法，近年來，不僅在各自領(lǐng)域潛心深耕，更是逐步走上了強強聯(lián)合的道路。
這里，不得不提到2020年6月，國際頂級科學(xué)期刊Nature刊登的一項重磅研究：學(xué)者們根據(jù)衰老細胞表面特異性受體對T細胞進行工程改造，回輸后成功清除了小鼠體內(nèi)衰老細胞[6]。并且，后續(xù)研究更是發(fā)現(xiàn)，CAR-T細胞療法還能顯著改善Senolytics治療中的脫靶毒性，提升了衰老細胞清除效果[7]。
此外，不少研究更是表明，包括巨噬細胞、NK細胞在內(nèi)的一眾免疫細胞，都具有強效清除衰老細胞的潛力，這為免疫細胞與Senolytics療法聯(lián)合開展抗衰老應(yīng)用，奠定了更堅實的理論基礎(chǔ)[8-10]。
NK細胞回輸清除衰老細胞，
小鼠與人體臨床均獲積極結(jié)果
衰老細胞能被免疫系統(tǒng)識別并清除，但隨著免疫系統(tǒng)衰老，機體中這些防御外敵的“衛(wèi)兵”自然不似從前機警，百密終有一疏，衰老細胞發(fā)生了“免疫逃逸”[11]。那么，外源回輸補充足量的鮮活免疫細胞，能否改善這一情況？
為探究這一問題，學(xué)者們選擇了已有一定研究基礎(chǔ)的NK細胞（自然殺傷細胞），將其與小鼠衰老的脂肪祖細胞（幅射或阿霉素誘導(dǎo)）共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)衰老細胞可能通過上調(diào)免疫應(yīng)答中的活化分子（MHC I產(chǎn)物）[12]，激活了NK細胞（標志物CD69、IFN-γ等表達上升），隨后NK細胞“履行職責(zé)”，大幅促進了衰老細胞的凋亡。
而隨后的活體試驗也得到了與細胞試驗相似的積極結(jié)果。向“被迫早衰”的小鼠體內(nèi)回輸NK細胞后，其體內(nèi)衰老細胞被成功擊殺，效果好到怎么評價呢，對照鼠看著可能都要眼紅幾分——NK細胞因被大量激活，給身體做了個“深度清潔”，治療后，早衰鼠體內(nèi)衰老細胞的數(shù)量比對照組的正常小鼠還要少。果真是，殺不死你的會讓你更強大。
圖注：衰老細胞存在的情況下，NK細胞被明顯激活，回輸后可大幅清除體內(nèi)衰老細胞
小鼠試驗如此成功，那么人體臨床又如何？為此，學(xué)者們招募了26名健康的成年男性與女性受試者（年齡從36-71歲），為他們進行了自體NK細胞回輸。雖然NK細胞的純度因年齡變化存在很大差異，但在細胞回輸后，受試者體內(nèi)衰老CD3+ T細胞比例以及多項炎性指標均被顯著改善。
圖注：回輸NK細胞讓受試者的衰老狀況得到明顯改善
無獨有偶，與發(fā)生在小鼠衰老脂肪祖細胞中相似，NK細胞同樣降低了肥胖人群脂肪組織的衰老標志物（p16和p21）和促炎細胞因子，且未表現(xiàn)出任何細胞毒性。
圖注：NK細胞減少了人體脂肪組織中的多種衰老標志物
多巴胺“入局”，
聯(lián)合多巴胺釋放肽可增強衰老細胞清除效果
前文NK細胞良好的衰老改善效果，在初時還要倚靠衰老細胞激活，那么有無其他激活方法呢？為了增強NK細胞的療效，研究人員們再度深入，發(fā)現(xiàn)了協(xié)助NK細胞擊殺衰老細胞的好幫手，它就是多巴胺。
提到多巴胺，大家并不會太陌生。作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺在大腦活動和運動調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，調(diào)控著人類的行為、認知與情緒，而當釋放多巴胺的神經(jīng)元（多巴胺能神經(jīng)元）因衰老逐漸丟失（每十年可能損失5-10%），多巴胺的分泌不足可能會誘發(fā)如帕金森病等多種老年病[13-15]。
當研究人員嘗試添加不同濃度的多巴胺，與小鼠NK細胞、衰老肌肉細胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)多巴胺可通過上調(diào)其受體D1，增強NK細胞對衰老細胞的殺傷效果，并在一定范圍內(nèi)存在劑量依賴性（試驗中表現(xiàn)出的最佳濃度為10^-9 M）。
圖注：多巴胺通過D1樣受體增強小鼠NK細胞對衰老細胞的毒性
一個問題又連著另一個問題，當多巴胺隨著衰老逐步下降，甚至發(fā)生不足，對NK細胞的加成作用也將不復(fù)存在，這時又該如何？
說來生物體實在構(gòu)造巧妙，多巴胺不足影響了下游效應(yīng)，在不選擇暴力補充多巴胺的前提下（長期補充多巴胺前體可能會導(dǎo)致神經(jīng)毒性，縮短壽命[16]），多巴胺的上游促釋放因子又是一個可以撬動的支點。
當將一種名為Acein的九肽分子注射給小鼠后，這種可靶向大腦血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的物質(zhì)[17]，顯著誘導(dǎo)了多巴胺的釋放。Acein與NK細胞聯(lián)用后，相比對照組，更大程度清除了小鼠體內(nèi)包括脂肪在內(nèi)多組織中的衰老細胞，多項衰老相關(guān)指標回歸年輕態(tài)。
圖注：Acein增強了NK細胞活化，并減少脂肪組織的衰老
“加強版”NK細胞回輸后，阻礙延壽大業(yè)的衰老細胞終于被“打掃干凈”，四個月后，再次測試這群小鼠，更是證實了聯(lián)合療法對小鼠衰老狀態(tài)的絕佳逆轉(zhuǎn)效果：多個組織（肝臟、肺、腎臟、脂肪組織和眼睛）中，衰老標志物p16、p21和SASP（衰老相關(guān)分泌表型）等表達被改善，以及機體必不可少、隨衰老顯著變化的關(guān)鍵輔酶NAD+含量也在明顯增加。
圖注：NK細胞與Acein聯(lián)合逆轉(zhuǎn)了老年小鼠的年齡相關(guān)表型
時光派點評
綜合看下來，除了Acein聯(lián)合NK細胞療法的人體臨床應(yīng)用安全性仍待評估，免疫細胞回輸?shù)目顾摿λ闶窃俅蔚玫搅俗C實。
同時，在研究過程中，我國學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，自體回輸?shù)腘K細胞質(zhì)量存在明顯的年齡依賴性，言下之意，在我們已經(jīng)衰老時候提取出的NK細胞，即使經(jīng)過了體外純化、擴增等處理，但由于細胞質(zhì)量的下降，療法潛在的抗衰效果可能要大打折扣。
因此，在未來，個體生命早期免疫細胞的提前存儲，以及持續(xù)完善干細胞誘導(dǎo)分化技術(shù)，很可能會是解決上述問題的重要途徑。假以時日，免疫細胞療法干預(yù)人類衰老的黃金時代或許真會到來。
該研究由中國藥科大學(xué)江蘇省合成多肽藥物發(fā)現(xiàn)與評價工程研究中心、天然藥物教育部重點實驗室徐寒梅教授團隊領(lǐng)銜完成，博士生白宗科與楊培偉為共同第一作者。
—— TIMEPIE ——
參考文獻
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