導(dǎo)讀
熱量限制（CR）作為抗衰專業(yè)的必修課，因可使炎性衰老、生殖衰老和代謝衰老等機能衰退問題得到良好的延緩和逆轉(zhuǎn)，被抗衰學(xué)子奉為經(jīng)典課程。經(jīng)臨床驗證推選出的多種CR抗衰產(chǎn)物——熱量限制模擬物（CRM），更是受到下至酵母細(xì)胞、上至復(fù)雜人體的熱烈追捧。多年來憑借其安全、有效、廣譜和低成本的延壽機制受到萬千抗衰學(xué)子喜愛，想必各位抗衰高材生并不陌生。
然而隨抗衰專業(yè)的日益成熟壯大，CR也在不斷擴充本領(lǐng)域的抗衰知識。接下來，且跟隨派派一同追蹤盤點，新學(xué)期的CR又更新了哪些抗衰干貨。
溫故才能知新，CR干預(yù)措施的終極綜述
開學(xué)第一課，我們就請來了專做CR延壽課題的學(xué)科帶頭人，南加州大學(xué)長壽研究所所長Valter D. Longo教授，在《Cell》大講堂中，為我們詳細(xì)講述飲食方式可預(yù)防年齡性相關(guān)疾病與衰老的重要作用機制，并總結(jié)了一份最安全的長壽飲食食譜。
敲黑板！權(quán)威干貨來襲，在座的同學(xué)記得記筆記哦。
對于自我管理較嚴(yán)苛的同學(xué)，“規(guī)范化飲食”形式一定更受喜愛，這不，派派就將文內(nèi)所總結(jié)，通過CR抗衰最高可延長13年預(yù)期壽命的長壽食譜為大家搬運到下表。
圖注：TW：典型西方飲食；FA：可行性方法飲食；OD：優(yōu)化后的飲食
每日從非精制食物中攝入45-60%碳水化合物，再從植物類食物中攝入25-35%脂肪和10-15%蛋白質(zhì)，即能保證30%的能量供給，此外再進行少量糖分、動物蛋白和動物脂肪的補充，即可美美延壽。
此時聽到了小聲抗議：并不是每個人都習(xí)慣對自己的飲食設(shè)定條條框框呀。
沒關(guān)系，文中還有多種有效延緩衰老的飲食形式任君挑選，其中就包括三種CR飲食（純素飲食、間歇性禁食、蛋白質(zhì)限制飲食）。
Longo教授指出，每天保持11-12小時的進食時間（其余時間禁食）是目前最理想、安全、有效的間歇性禁食抗衰方式[1]。有些同學(xué)聽到后可能又有些不開心了，如果連吃東西的時間都要嚴(yán)格控制，那人生還有什么樂趣。
哎別急，這不，還有另外兩種CR飲食形式等著你。蛋白質(zhì)限制飲食可通過降低促生長因子IGF-1上游（GHRH、GH）和下游（mTOR、S6K）的信號傳導(dǎo)，達到延壽效用，并提高認(rèn)知水平[1]，聽上去著實溫和得多。此外，還有純素飲食，因益處較少風(fēng)險較大，并未做過多推薦。
本堂課到此結(jié)束，派派已將長壽食譜和CR干預(yù)機制通通劃重點牢記了，你呢？
課間討論，CR飲食成員新動向
奮筆疾書了諸多知識點，想必同學(xué)們也有些累了，暫請各位放下手中的筆，隨派派放松一下，同去調(diào)（八）研（卦）CR飲食家族的新動向。
CR飲食家族明星成員——間歇性禁食，近期被《cell metabolism》獨家追蹤爆料，發(fā)現(xiàn)其竟可激活肌肉受損小鼠體內(nèi)的酮癥，并通過誘導(dǎo)肌肉細(xì)胞處于深度靜止?fàn)顟B(tài)（DQ）以增強彈性和自我更新能力，有效防止衰老過程中肌肉干細(xì)胞下降[2]。
在取得如此突破性的進展后，作為背后團隊的斯坦福大學(xué)衰老生物學(xué)實驗室尚不滿足，本著打破“小鼠”問到底的精神（小鼠：我沒有惹你們?nèi)魏稳耍?，又對小鼠進行外源性酮體的腹腔注射。
最終還真探得抗衰門路，原來酮體中的β-羥基丁酸鹽可抑制肌肉細(xì)胞中HDAC1的靶蛋白p53進行乙?；突罨?/strong>，從而提高肌肉細(xì)胞活性，大大延緩肌肉細(xì)胞衰老程度[2]。
圖注：酮癥促進與深度靜止?fàn)顟B(tài)相一致的細(xì)胞周期和肌源性特征
如此看來，倘若將健身運動與間歇性禁食結(jié)合起來，豈不是可以更好地發(fā)揮對肌肉細(xì)胞的延壽效用？派派不禁開始引頸翹首今后學(xué)期的更新啦。
有了間歇性禁食的“明星效應(yīng)”，各大抗衰一流雜志也隨之深度挖掘，這不，在6月的《Translational Research》中就出現(xiàn)了CR飲食家族其他成員的大幅報道。
將多種CR飲食形式對腎臟缺血性損傷（IRI）的治療進行對比，發(fā)現(xiàn)模擬禁食和含硫氨基酸限制飲食均可有效防治IRI引發(fā)的腎臟損傷，通過調(diào)節(jié)半胱氨酸分解代謝，提高細(xì)胞自噬，從而延長腎臟細(xì)胞壽命[3]。
圖注：FMD、SR80/100和CR的預(yù)處理可有效預(yù)防IRI后的組織損傷和細(xì)胞死亡
綜合看來，CR飲食家族的成員各懷絕技，通過各自擅長的途徑達到多方位的針對性抗衰。但也請各位躍躍欲試的同學(xué)還是要綜合考慮自身條件，再去選擇最適合自己的方式去踐行哦。
所謂新學(xué)期開學(xué)定律：“兩月不見的其貌不揚矮個男生竟飛速竄到一米八”，在我們的CR輔助產(chǎn)物——CRM中也同樣適用。
最近“長個”最為明顯的，那絕對莫過于α-酮戊二酸（AKG）了，多年來因其誘導(dǎo)產(chǎn)生類似CR過程從而抗衰的機制一直不甚明確，導(dǎo)致其機制研究難以深入。終于在《Current Opinion in Toxicology》的6月刊中進行梳理統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)AKG原來可以通過抑制ATP合酶來阻斷ATP的產(chǎn)生，誘導(dǎo)類似CR的生物過程，正向激活A(yù)MPK信號通路并抑制mTOR信號通路，從而提高DNA修復(fù)、自噬和抗氧化防御能力，實現(xiàn)壽命的延長[4]。
然而文中對AKG的發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)不止于此，在對模式生物進行不同劑量的對比實驗后，抽絲剝繭發(fā)現(xiàn)低濃度的AKG可誘導(dǎo)CR效應(yīng)提高細(xì)胞活性，延長壽命；而高濃度AKG則由于抑制ATP合成導(dǎo)致細(xì)胞死亡，反而縮短細(xì)胞的健康壽命[4]。
小小的AKG在抗衰過程中竟存在“hormesis”（低促高抑）現(xiàn)象。面對這一重大發(fā)現(xiàn)，不知各位以AKG做CRM相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)的同學(xué)有沒有得到有效啟發(fā)。
說到CRM，可就不得不提一嘴抗衰專業(yè)所公認(rèn)最有抗衰潛力的雷帕霉素，多年來通過增強機體產(chǎn)生類似CR的過程機制，而對生物產(chǎn)生良好抗衰效果。正巧的是，《nature》子刊在4月再度提供它一次展示新變化的機會。
通過對15月齡肌肉受損小鼠（小鼠：又是我？）進行同步CR和雷帕霉素干預(yù)，發(fā)現(xiàn)CR可特異性增加參與脂質(zhì)代謝的基因，篩選并強化體內(nèi)能夠抵抗衰老的年齡性相關(guān)基因；而雷帕霉素則特異性抑制參與胰島素信號傳導(dǎo)的基因，直接參與長壽基因的調(diào)控。雖然參與的表型變化和作用途徑存在顯著差異，但都是通過正反向調(diào)節(jié)肌肉細(xì)胞的衰老狀況[5]。
然而當(dāng)雷帕霉素和CR共同作用于老化骨骼肌細(xì)胞時，肌肉纖維類型又發(fā)生由快到慢的轉(zhuǎn)變，并增加對年齡相關(guān)肌肉損傷的抵抗力，發(fā)揮獨特的復(fù)合抗衰作用[5]。
這一研究，是否會由此開創(chuàng)CR和雷帕霉素的聯(lián)合抗衰新時代？派派會繼續(xù)為大家跟蹤后期研究進展。
課后展望，CR抗衰效用的日新月異
通過這堂干貨滿滿的課堂學(xué)習(xí)，希望各位同學(xué)可以大致了解CR抗衰的最新資訊。作為安全、有效、低成本高回報的抗衰方式，相信CR會在今后的新學(xué)期中展現(xiàn)更為高效精準(zhǔn)的抗衰成果，屆時，派派將繼續(xù)為同學(xué)們開展最新的CR抗衰小課堂！
—— TIMEPIE ——
參考文獻
[1] Longo, V. D., & Anderson, R. M. (2022). Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions. Cell, 185(9), 1455–1470. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.002
[2] Benjamin, D. I., Both, P., Benjamin, J. S., Nutter, C. W., Tan, J. H., Kang, J., Machado, L. A., Klein, J. D., de Morree, A., Kim, S., Liu, L., Dulay, H., Feraboli, L., Louie, S. M., Nomura, D. K., & Rando, T. A. (2022). Fasting induces a highly resilient deep quiescent state in muscle stem cells via ketone body signaling. Cell Metabolism, 34(6), 902–918.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.012
[3] KOEHLER, F. C., FU, C. Y., SP?TH, M. R., HOYER-ALLO, K. J. R., BOHL, K., G?BEL, H., LACKMANN, J. W., GRUNDMANN, F., OSTERHOLT, T., GLOISTEIN, C., STEINER, J. D., ANTEBI, A., BENZING, T., SCHERMER, B., SCHWARZ, G., BURST, V., & MüLLER, R. U. (2022). A systematic analysis of diet-induced nephroprotection reveals overlapping changes in cysteine catabolism. Translational Research, 244, 32–46. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2022.02.003
[4] Bayliak, M. M., Gospodaryov, D. V., & Lushchak, V. I. (2022). Mimicking caloric restriction for anti-aging effects: The pro-oxidant role of alpha-ketoglutarate. Current Opinion in Toxicology, 30, 100339. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2022.02.012
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