本文轉(zhuǎn)自公眾號：代謝組metabolome
導(dǎo)讀
運動（Ex）已被公認為預(yù)防肥胖的有效方法，但它對人體的抗氧化系統(tǒng)具有雙重作用。阿魏酸（FA）是一種酚酸，具有抗氧化能力和眾多健康益處。本研究旨在比較Ex、FA、以及Ex聯(lián)合FA (Ex-FA)在體內(nèi)的抗肥胖作用，并闡明其中潛在的機制。我們在實施或不實施Ex、FA和Ex-FA的情況下給小鼠喂食高脂肪飲食(HFD) 13周，比較各組之間的體重、抗氧化能力、Ex性能和血清、肝臟和骨骼肌中的脂質(zhì)譜，并進行血清代謝組學(xué)分析。結(jié)果表明，Ex、FA 和Ex-FA在體重調(diào)節(jié)方面表現(xiàn)出相似的效果。Ex通過減輕HFD引起的血脂異常表現(xiàn)出比FA更佳的藥效，而FA在減輕肝臟和骨骼肌中的脂質(zhì)沉積方面發(fā)揮更好的作用。Ex-FA在調(diào)節(jié)血清、肝臟和骨骼肌中的脂質(zhì)含量方面表現(xiàn)出綜合作用，并對抗氧化能力和Ex能力產(chǎn)生增強效果。給予Ex、FA和Ex-FA的小鼠表現(xiàn)出不同的代謝特征，這可能是通過不同的代謝途徑實現(xiàn)的。本研究結(jié)果表明，Ex與FA相結(jié)合可以有效且安全地改善飲食引起的肥胖癥。
原名：Regular exercise combined with ferulic acid exhibits antiobesity effect and regulates metabolic profiles in high-fat diet-induced mice譯名：規(guī)律運動與阿魏酸相結(jié)合顯示出抗肥胖作用并調(diào)節(jié)高脂飲食誘導(dǎo)小鼠的代謝特征
期刊：Frontiers in Nutrition通訊作者單位：中國疾病預(yù)防控制中心營養(yǎng)與健康研究所1. Ex、FA和Ex-FA對HFD喂養(yǎng)小鼠體重和器官指數(shù)的影響根據(jù)圖1的數(shù)據(jù)，HFD組小鼠的最終體重、肝臟指數(shù)、附睪脂肪指數(shù)和腹部脂肪指數(shù)顯著高于正常飲食對照（ND）組小鼠（P < 0.05）。經(jīng)MRI量化后，HFD喂養(yǎng)小鼠的脂肪組織比例也顯著高于ND組（P < 0.05；圖2）。因此，HFD處理13周可導(dǎo)致小鼠肥胖。圖1 Ex、FA和Ex-FA對HFD喂養(yǎng)小鼠體重、能量攝入和器官指數(shù)的影響(A)體重變化；(B)初始體重；(C)最終體重；(D)能量攝入；(E)肝指數(shù)；(F)附睪脂肪指數(shù)；(G)腹部脂肪指數(shù)；(H)棕色脂肪指數(shù)。ND，正常飲食組（對照組）；HFD，高脂飲食組（模型）；Ex，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂肪飲食結(jié)合運動和阿魏酸。數(shù)據(jù)表示為平均值 ± SD（能量攝入n = 6，其他 n = 10）。不同字母的均值顯著不同（P < 0.05）。與HFD組小鼠相比，Ex、FA和Ex-FA處理在第13周末顯著降低了最終體重以及肝臟和白色脂肪組織的指標（P < 0.05；圖1）。在MRI掃描圖像中，Ex-、FA-和Ex-FA處理的小鼠的脂肪組織面積小于HFD組，與HFD組相比，脂肪組織的比例顯著降低（P <0.05；圖2）。此外，Ex、FA和Ex-FA組的能量攝入與HFD組沒有明顯差異（圖 1）。這一發(fā)現(xiàn)表明，食物攝入和食欲不受Ex、FA和Ex-FA處理的影響。此外，各組棕色脂肪指數(shù)和后肢骨骼肌比例均無明顯差異（圖1、2）。圖2 Ex、FA和Ex-FA對HFD喂養(yǎng)小鼠身體成分的影響(A) 磁共振圖像；(B) 脂肪組織和骨骼肌的比例。從磁共振圖像計算脂肪組織和骨骼肌的比例。紅色箭頭代表脂肪組織，綠色箭頭代表后肢骨骼肌。ND，正常飲食組（對照組）；HFD，高脂飲食組（模型）；Ex，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂飲食結(jié)合運動和阿魏酸。數(shù)據(jù)表示為平均值± SD (n = 3)。不同字母的均值顯著不同（P < 0.05）。2. Ex、FA和Ex-FA對HFD喂養(yǎng)小鼠運動表現(xiàn)的影響如圖3A所示，當(dāng)老鼠跑到筋疲力盡時，Ex組小鼠的運動距離明顯長于ND、HFD和FA組的非Ex小鼠(P < 0.05)。與ND和HFD組相比，單獨施用FA對運動距離沒有明顯影響，但FA聯(lián)合Ex后小鼠的運動距離較Ex組小鼠顯著增加57.1%（P < 0.05；圖3A）。此外，Ex和Ex-FA組的小鼠比其他組的小鼠表現(xiàn)出明顯更強的握力(P < 0.05；圖3B)。圖3 Ex、FA和Ex-FA對HFD喂養(yǎng)小鼠運動表現(xiàn)的影響(A) 移動距離；(B)握力。ND，正常飲食組（對照組）；HFD，高脂飲食組（模型）；Ex，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂肪飲食加運動和阿魏酸。數(shù)據(jù)表示為平均值± SD（n = 4表示移動距離，n = 10表示握力）。具有不同字母的均值顯著不同 (P < 0.05)。3. Ex、FA和Ex-FA對HFD喂養(yǎng)小鼠血清、肝臟和骨骼肌脂質(zhì)水平的影響與ND組相比，補充HFD導(dǎo)致血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平顯著升高，血清高密度脂蛋白（HDL-C）水平顯著降低（P < 0.05；表格1）。當(dāng)HFD誘導(dǎo)的小鼠單獨進行規(guī)律Ex時，血清TG、TC和LDL-C濃度分別顯著下降42.9%、14.4%和27.3%，血清HDL-C濃度顯著升高26.2%（與 HFD 相比，P < 0.05；表 1）。此外，與HFD組相比，單獨FA處理在降低血清TG和TC水平方面表現(xiàn)出顯著效果（P < 0.05；表 1）。當(dāng)HFD誘導(dǎo)的小鼠同時施用Ex和FA時，血清TG和LDL-C水平分別顯著低于HFD組小鼠34.7％和22.7％，且血清HDL-C水平顯著高于HFD組小鼠29.5%（P < 0.05；表1）。在本研究中，HFD攝入導(dǎo)致肝臟TG和游離脂肪酸（FFA）濃度明顯增加（與ND，P < 0.05；表 1），FA處理后顯著減弱（P < 0.05；表1）。此外，肝臟TG和FFA濃度不受單獨Ex的顯著影響，但Ex和FA聯(lián)合處理顯著降低（與HFD相比，P < 0.05；表1）。此外，HFD喂養(yǎng)小鼠骨骼肌中TG、TC和FFA的含量顯著高于ND組（P < 0.05；表1）。與HFD組相比，Ex僅顯著降低肌肉FFA水平，而FA處理顯著降低肌肉TC和FFA水平（P < 0.05；表1）。然而，Ex與FA聯(lián)合處理后，可以顯著抑制HFD誘導(dǎo)的骨骼肌脂質(zhì)沉積（P < 0.05；表1）。Ex-FA組小鼠肌肉TG、TC和FFA濃度分別顯著比HFD組低13.3%、42.4%和28.8%（P < 0.05；表 1）。表1 Ex、FA和Ex-FA對HFD喂養(yǎng)小鼠血清、肝臟和骨骼肌脂質(zhì)譜的影響ND，正常飲食組（對照組）；HFD，高脂飲食組（模型）；Ex，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂肪飲食，運動和阿魏酸。數(shù)據(jù)表示為平均值± SD（骨骼肌 n = 9，血清和肝臟 n = 10）。不同字母的均值差異顯著（P < 0.05）。4. Ex、FA和Ex-FA對HFD喂養(yǎng)小鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響我們通過熒光染色觀察不同處理下骨骼肌中的ROS水平 (圖4A)。與ND組相比，HFD組小鼠的ROS水平顯著升高（P < 0.05；圖4B）。Ex、FA和Ex-FA 處理均可降低HFD誘導(dǎo)的ROS水平，并且趨勢類似，但只有FA和Ex-FA處理顯著抑制了ROS水平（與HFD相比，P <0.05；圖4B）。圖4 Ex、FA 和 Ex-FA對HFD喂養(yǎng)小鼠ROS水平的影響(A) 骨骼肌切片的ROS和DAPI 染色(比例尺 = 100 μm)。(B)相對熒光強度。用DAPI標記的細胞核是藍色的，而ROS陽性區(qū)域是紅色的。ND，正常飲食組（對照組）；HFD，高脂飲食組（模型）；Ex，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂肪飲食，運動和阿魏酸。數(shù)據(jù)表示為平均值± SD (n = 6)。不同字母的均值顯著不同（P < 0.05）。與ND組小鼠相比，HFD組小鼠的肝臟和肌肉丙二醛（MDA）水平顯著升高（P < 0.05；圖5），表明存在脂質(zhì)過氧化。Ex和FA聯(lián)合處理誘導(dǎo)的小鼠肝臟和肌肉MDA濃度分別比HFD組小鼠低25.0%和18.3%（P < 0.05；圖 5）。圖5 Ex、FA和Ex-FA對HFD喂養(yǎng)小鼠肝臟(A)和骨骼肌(B)中MDA水平的影響ND，正常飲食組（對照組）；HFD，高脂飲食組（模型）；例如，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂肪飲食，運動和阿魏酸。數(shù)據(jù)表示為平均值± SD（肝臟 n = 10，肌肉 n = 9）。不同字母的均值顯著不同（P < 0.05）。PLS-DA的結(jié)果如圖6所示，R2X、R2Y和Q2值表明PLS-DA模型具有有效性。我們使用HMDB數(shù)據(jù)庫鑒定HFD和其他處理之間的差異代謝物，并按HMDB超類進行分類。不同處理下小鼠的代謝物表現(xiàn)出不同的成分。HFD和Ex組之間約62.7%的差異代謝物是脂質(zhì)和類脂質(zhì)分子，其次是有機酸和衍生物，約占15.3%（圖7A）。然而，對于HFD和FA組之間的差異代謝物，只有39.5%是脂質(zhì)和類脂分子，約28.4%是有機酸和衍生物（圖7B）。同樣，HFD組和Ex-FA組的差異代謝物中脂質(zhì)和類脂分子的比例為43.6%，有機酸及其衍生物的比例為23.6%（圖7C）。(A) ND、HFD和Ex組的PLS-DA得分圖；(B) ND、HFD和FA組的PLS-DA評分圖；(C) ND、HFD和Ex-FA組的PLS-DA得分圖。ND，正常飲食組（對照組）；HFD，高脂飲食組（模型）；Ex，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂飲食加運動和阿魏酸。圖8中的熱圖顯示了ND、HFD和處理組中的共同代謝物。在這項研究中，我們在ND組和HFD組之間共鑒定出189種差異代謝物，其中一些分別被Ex、FA和Ex-FA處理反向改變（補充表 S1-S3）。在兩組之間，倍數(shù)變化大于1被認為是代謝物水平的顯著增加，而倍數(shù)變化小于1被認為是代謝物水平的顯著降低。在ND和HFD組之間的差異代謝物中，有10種代謝物因Ex處理而顯著變化，19種因補充FA而顯著變化，15種因Ex和FA聯(lián)合處理而顯著變化（補充表 S1-S3）。(A) Ex與HFD；(B) FA與HFD；(C) Ex-FA與HFD。HFD，高脂飲食組（模型）；Ex，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂肪飲食，運動和阿魏酸。在HFD組和不同處理之間確定的差異代謝物被進一步應(yīng)用于通路富集和拓撲分析。如圖9所示，每個點代表一個參與調(diào)節(jié)差異代謝物的潛在代謝途徑。在本研究中，VIP值大于0.1且P值<0.05的代謝途徑被認為是顯著影響代謝的重要途徑，如表2所示。結(jié)果表明，HFD組和Ex組之間的主要干擾途徑是丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝以及D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝；HFD和FA組之間的主要干擾途徑是D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝、谷胱甘肽代謝、氨酰-tRNA生物合成、精氨酸和脯氨酸代謝；HFD和Ex-FA組之間的主要干擾途徑是谷胱甘肽代謝和丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝（表2）。列出了VIP值> 0.1和P值< 0.05的途徑。HFD，高脂飲食組（模型）；Ex，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂飲食加運動和阿魏酸。(A) ND、HFD和Ex的共同代謝物。(B) ND、HFD和FA的共同代謝物。(C) ND、HFD和Ex-FA的共同代謝物。ND，正常飲食組（對照組）；HFD，高脂飲食組（模型）；Ex，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂肪飲食，運動和阿魏酸。雖然Ex已被公認為一種健康的生活方式，但Ex引起的氧化應(yīng)激也不容忽視。FA是一種常見酚酸，具有抗氧化能力和眾多健康益處。FA作為天然抗氧化劑，我們尚不清楚其能否維持Ex引起的氧化還原穩(wěn)態(tài)，并與Ex在抗肥胖方面是否具有協(xié)同作用。因此，本研究在HFD誘導(dǎo)的小鼠中比較了規(guī)律Ex、FA和聯(lián)合處理的抗肥胖作用。本研究中FA的劑量為小鼠136 mg/kg體重，約等于每60 kg成人每天660 mg的劑量。據(jù)估計，一個人從日常飲食中攝入的多酚約為每天1克。因此，本研究的FA用量在合理范圍內(nèi)。(A) Ex與HFD；(B) FA與HFD；(C) Ex-FA與HFD。HFD，高脂飲食組（模型）；Ex，高脂肪飲食和運動；FA，含阿魏酸的高脂飲食；Ex-FA，高脂肪飲食，運動和阿魏酸。根據(jù)目前的結(jié)果，Ex、FA和Ex-FA處理在抑制HFD引起的體重和白色脂肪組織百分比的增加方面表現(xiàn)出相似的效果（圖 1、2）。然而，它們在調(diào)節(jié)血清、肝臟和骨骼肌中的脂質(zhì)水平方面表現(xiàn)出不同的作用。如表1所示，規(guī)律Ex 13周可顯著減輕HFD引起的血脂異常，但僅顯著降低肌肉FFA濃度。然而，FA在降低血清TG和TC水平方面產(chǎn)生了有益效果，并且在降低肝臟和骨骼肌中的脂質(zhì)水平方面比Ex的療效更全面。因此，Ex和FA可能通過不同的方式調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和沉積。肝臟脂質(zhì)堆積是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的典型癥狀，并且Ex已被廣泛推薦為NAFLD的有效療法。然而，最近的研究表明，雖然Ex可以增加能量利用率，但NAFLD的改善可能是由于肝臟脂滴特征的變化，而不是脂質(zhì)含量的降低。因此，Ex可能在不降低肝臟脂質(zhì)濃度的情況下達到保肝作用。此外，同位素追蹤實驗表明，大約60%的肝臟脂質(zhì)來自脂肪細胞釋放的脂肪酸。研究人員已經(jīng)證明，FA可以減少3T3-L1脂肪細胞的分化和脂質(zhì)積累，調(diào)節(jié)人脂肪細胞的脂質(zhì)代謝。因此，考慮到FA處理誘導(dǎo)的脂肪細胞穩(wěn)態(tài)，FA可能對肝臟脂質(zhì)沉積具有潛在的抑制作用。此外，肥胖常伴有肌內(nèi)脂質(zhì)積累，進一步引發(fā)胰島素抵抗和2型糖尿病。在本研究中，HFD處理顯著增加了骨骼肌中的TG、TC和FFA水平，而補充FA顯著降低了肌肉TC和FFA水平（表1）。同樣，之前的一項研究也表明FA對HFD誘導(dǎo)的肥胖小鼠肌肉TG積累具有抑制作用，并且可能通過提高胰島素受體底物1、磷脂酰肌醇3-激酶和磷酸化蛋白激酶B的蛋白質(zhì)表達水平來實現(xiàn)。生活方式干預(yù)，包括Ex、飲食和行為改變，可以共同發(fā)揮保肝作用。富含多酚的食物，如綠茶，與積極的Ex相結(jié)合，可以比單獨的Ex對減輕NAFLD產(chǎn)生更佳的療效。與此一致，本研究表明，與Ex組相比，Ex-FA組的肝臟TG濃度較低（表1），這表明FA和Ex的協(xié)同作用對肝臟的保護作用更加突出。
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