低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，所謂“壞膽固醇”）是公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的危險(xiǎn)因素，近年來，我們也有了他汀類藥物以外的更多新型降脂藥選擇。但是，LDL-C水平具體應(yīng)該降到多低，國(guó)內(nèi)外各大學(xué)會(huì)指南的推薦值并不一致?！吨袊?guó)成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》推薦，LDL-C的理想水平應(yīng)＜2.60 mmol/L；對(duì)于已接受藥物治療的人群，出于患者堅(jiān)持用藥的依從性、醫(yī)生評(píng)價(jià)療效的考慮，應(yīng)根據(jù)ASCVD的不同危險(xiǎn)程度來確定調(diào)脂治療的基本目標(biāo)，ASCVD低危/中危人群、高危人群和極高危人群的LDL-C治療目標(biāo)分別為：<3.4mmol/L、<2.6 mmol/L、<1.8mmol/L。那么，對(duì)于治療前LDL-C水平不同、ASCVD風(fēng)險(xiǎn)或合并癥不同的人群，降低LDL-C水平的獲益究竟有沒有差異？近期發(fā)表在《柳葉刀·糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)》的新研究，通過回顧分析近33萬人的數(shù)據(jù)帶來了重要證據(jù)。截圖來源：The Lancet Diabetes & Endocrinology來自澳大利亞悉尼大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)大型薈萃分析，經(jīng)過篩選，納入了52項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這些試驗(yàn)都評(píng)估了三類主要降脂藥（他汀類、依折麥布和PCSK9抑制劑）對(duì)于主要復(fù)合心血管事件的影響，包括心血管疾病死亡、心?；蚱渌毙怨跔顒?dòng)脈綜合征、中風(fēng)和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。覆蓋327,037名患者的數(shù)據(jù)顯示，相較于低強(qiáng)度治療人群，強(qiáng)化降脂的人群發(fā)生主要心血管事件的概率更低（3.6% vs 3%）。進(jìn)一步分析顯示，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)就降低19%。無論受試者在用藥前的LDL-C水平是高是低，這種獲益幅度都是基本一致的。研究團(tuán)隊(duì)分別單獨(dú)分析了LDL-C水平＞4.1 mmol/L，3.41-4.10 mmol/L，2.61-3.40 mmol/L，≤2.60 mmol/L，甚至＜2.07 mmol/L的患者人群，所觀察到的風(fēng)險(xiǎn)降低幅度是相似，統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有組間差異。
對(duì)于10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)更低的人群，或是相對(duì)更年輕的患者（50-75歲），降低同樣幅度血脂的獲益甚至更大：是否患有糖尿病或慢性腎病，也沒有影響降低LDL-C的獲益程度。療效之外，強(qiáng)化降脂的安全性如何？是否需要考慮特定藥物類別的影響？數(shù)據(jù)顯示，在強(qiáng)化降壓人群中，他汀治療后轉(zhuǎn)氨酶和肌酐激酶超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)升高約70%，但整體不良事件發(fā)生率仍然比較低。接受依折麥布治療的人群中，不良事件沒有顯著增加。與安慰劑相比，與PCSK9抑制劑相關(guān)的注射部位反應(yīng)率更高。同期刊發(fā)的社論評(píng)價(jià)，“這項(xiàng)研究提供了令人信服的證據(jù)，降低LDL-C的心血管益處，并沒有明顯的LDL-C數(shù)值下限。”不過，對(duì)于如何理解這些結(jié)果，社論補(bǔ)充指出了關(guān)鍵的三個(gè)方面。首先，這并不意味著高危人群都需增加用藥。雖然LDL-C越低，心血管風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)越低，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)改善很小。也就是說，要對(duì)大量人群都強(qiáng)化治療，可能才減少1例事件，而我們無需為了預(yù)防這1例，就讓這么多患者都承受增加用藥的潛在副作用。其次，雖然基線LDL-C水平或是否合并糖尿病、腎病看似不影響獲益的幅度，但需要注意的是，基線LDL-C水平高的人群，或糖尿病和腎病患者，原本心血管風(fēng)險(xiǎn)就遠(yuǎn)遠(yuǎn)更高，因此，同樣的風(fēng)險(xiǎn)降幅，其實(shí)也意味著更高的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低。第三，LDL-C到底多低才合適？雖然從治療益處來說，似乎降得越低越好。但有一些人類遺傳疾病病例提示，一些患者體內(nèi)完全缺乏LDL顆粒，同時(shí)伴有脂溶性維生素缺乏，眼部和神經(jīng)系統(tǒng)受累以及脂肪肝等癥狀。幸運(yùn)的是，藥理學(xué)誘導(dǎo)的低LDL-C尚未見類似癥狀。整體而言，社論贊同，即便達(dá)到當(dāng)前治療目標(biāo)，繼續(xù)降低LDL-C仍然可以進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，包括年輕群體和LDL-C本來就不那么高的人群。但如果強(qiáng)化藥物治療，絕對(duì)收益最大的，仍然是原本就處于高風(fēng)險(xiǎn)的患者。（不過別忘了，采取健康的生活方式，改變不健康習(xí)慣，也是有助于降脂的。）參考資料（可上下滑動(dòng)查看）
[1] Nelson Wang, et al., (2020). Intensive LDL cholesterol-lowering treatment beyond current recommendations for the prevention of major vascular events: a systematic review and meta-analysis of randomised trials including 327?037 participants. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/s2213-8587(19)30388-2
[2] Amanda J Berberich, et al., (2020). LDL cholesterol: lower, faster, younger? The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/s2213-8587(19)30389-4
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
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