藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)大綱
1. 毒理學(xué)“toxicology”的詞義？
u 毒理學(xué)“toxicology”的詞義是指“毒物研究”。
u 現(xiàn)代毒物學(xué)是一門有關(guān)研究在特定情況下，機體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)而產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué)。
u 毒理學(xué)也是一門實驗性科學(xué)，研究毒性物質(zhì)對機體有害作用發(fā)生發(fā)展表觀特征和機制、最終結(jié)果及其危險因素，主要用于對外源性物質(zhì)的安全性評價和危險性評估。
2. “藥物毒理學(xué)、毒性反應(yīng)、毒代動力學(xué)、急性毒性試驗、半數(shù)致死量”等概念及英文翻譯。
u 藥物毒理學(xué)（drug toxicology）：是一門關(guān)于研究藥物對機體有害作用的科學(xué)。主要研究人類在應(yīng)用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導(dǎo)致機體全身或局部病理學(xué)改變，甚至引起不可逆損傷或致死作用；同時也研究藥物對機體有害作用的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸、毒理機制及其危險因素的科學(xué)。
u 毒性反應(yīng)（toxic reaction）：指在劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時，對用藥者靶組織（器官）發(fā)生的危害性反應(yīng)。
u 毒代動力學(xué)（toxicokinetics）：它是運用藥代動力學(xué)的原理和研究方法，探討藥物毒性作用發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門新興學(xué)科。通過動物體內(nèi)、外和人體外的研究方法，在毒理學(xué)研究中根據(jù)產(chǎn)生毒性作用的劑量，獲得藥物的基本藥代動力學(xué)參數(shù)，定性定量地研究實驗動物體內(nèi)藥物吸收、分布、代謝和排泄隨時間的動態(tài)變化規(guī)律與特點。
u 急性毒性試驗（acute toxicity）：是指機體（實驗動物）一日內(nèi)一次或多次接觸藥物產(chǎn)生毒性反應(yīng)，甚至引起死亡。
u 半數(shù)致死量（LD50）：指能引起50%的動物或?qū)嶒灅吮井a(chǎn)生死亡的濃度或劑量。
3. 藥物毒理學(xué)研究的領(lǐng)域：
u 描述性毒理學(xué)（descriptive toxicology）：通常僅直接考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評價和其他常規(guī)需要提供毒理學(xué)信息
u 機制毒理學(xué)（mechanistic toxicology）：通過藥物對細胞或組織產(chǎn)生毒性的生理生化改變研究，闡明藥物對機體毒性作用的機制。
u 應(yīng)用毒理學(xué)（applied toxicology）：基于描述性毒理學(xué)和機制毒理學(xué)提供的資料，并通過系統(tǒng)的毒性研究明確特定受試藥物是否呈現(xiàn)足夠低的危險，新藥臨床前安全性評價內(nèi)容類似該研究范疇。
4. 通常從藥物毒理學(xué)角度而言，藥物毒性作用可包括：（6個）
u 變態(tài)反應(yīng);
u 毒性反應(yīng);
u 致癌性;
u 生殖毒性和發(fā)育毒性;
u 致突變與遺傳毒性;
u 特異質(zhì)反應(yīng)。
5. 影響藥物毒性作用的主要因素？
藥物進入體內(nèi)是否產(chǎn)生毒性作用，與下列4個因素有關(guān)：
u 藥物固有的作用特征；
u 藥物到達靶器官的量和滯留時間；
u 機體對藥物的處置能力；
u 機體靶器官對藥物的易感性。
6. 復(fù)習(xí)第二章“第一節(jié)毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄”
u 藥物通過胃腸道吸收多數(shù)是被動轉(zhuǎn)運形式，因此只有脂溶性大、解離度小的藥物容易被吸收。在誤用藥物的解救時，常采用的方式之一是設(shè)法減少藥物脂溶性，或增加解離度，以減少吸收增加排泄。
u 氣體藥物經(jīng)由肺部與經(jīng)由小腸吸收的顯著差別是不存在速率限制。首先，氣體和揮發(fā)性溶劑為非離子型分子，可以不考慮其酸堿性和脂溶性；其次，覆蓋于肺泡的上皮非常薄、毛細血管緊貼肺細胞，經(jīng)吸入的藥物非常容易通過；最后，血液流經(jīng)整個肺部毛細血管網(wǎng)只要3/4秒，經(jīng)由肺部吸收的藥物可迅速被血液從局部除去。
u 皮膚具有較好的屏障作用。藥物經(jīng)皮吸收第一相為透過角質(zhì)層，是經(jīng)皮吸收的關(guān)鍵；第二相為透過表皮層。
u 機體總體液可分為三個區(qū)域：分別為血漿、組織間液和細胞內(nèi)液；藥物主要是與血漿蛋白結(jié)合、肝臟和腎、脂肪和骨髓等組織中儲存。
u 生物轉(zhuǎn)化：是藥物作為外來活性物質(zhì)進入體內(nèi)后，機體通過肝臟或其他部位的酶對藥物進行結(jié)構(gòu)修飾，以減弱其藥理或毒理作用，并增加其水溶性以便加速從體內(nèi)排泄的過程。藥物的生物轉(zhuǎn)化分為兩步進行：第一步是氧化、還原或水解，使多數(shù)藥物滅活；第二步是結(jié)合，藥物與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后，使藥物活性降低或滅活，并使其極性增加。
u 藥物的排泄途徑：尿液（最有效）、膽汁和乳汁等。
7. 藥物毒代動力學(xué)的研究目的？（5點）
u 通過給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)三者關(guān)系探索，闡明引起實驗動物毒性的量效關(guān)系和時效關(guān)系；
u 結(jié)合藥物毒性研究中出現(xiàn)的毒性效應(yīng)與最終結(jié)果間關(guān)系，預(yù)測藥物毒性作用的靶器官，并解釋中毒機制；最終為預(yù)測臨床用藥安全性提供實驗依據(jù)；
u 明確重復(fù)用藥對動力學(xué)特征的影響；
u 明確藥物本身還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；
u 探索毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系，以明確動物毒性劑量和推薦臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。
8. 藥物對血液的毒性有哪些？
→藥物對紅細胞的毒性作用基本上可分為：
u 血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制；
u 紅細胞被破壞造成循環(huán)紅細胞數(shù)降低的藥源性貧血。
→“藥物對血液系統(tǒng)毒性作用”一章中歸納了哪些藥物對血液系統(tǒng)有毒性作用？
u 一氧化碳、氰化物、硫化氫；鉛、華法林、雙香豆素。
9. 藥源性免疫介導(dǎo)疾病的實質(zhì)是藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用?！八幬飳γ庖呦到y(tǒng)的毒性作用”一章中歸納了哪些藥物對免疫系統(tǒng)有毒性作用？
→通常情況下，藥物引起組織損傷的機體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，分為：
u 免疫抑制：烷化劑環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素、抗代謝藥硫唑嘌呤、環(huán)孢素、抗艾滋病藥齊多夫定、大麻素類等；
u 過敏反應(yīng)：Ⅰ型反應(yīng)（β-內(nèi)酰胺類抗生素、蛋白制劑等）、Ⅱ型反應(yīng)（非那西?。?、Ⅲ型反應(yīng)（與免疫復(fù)合物有關(guān)）、Ⅳ型反應(yīng)；
u 自身免疫性疾?。褐袠锌菇桓猩窠?jīng)藥（甲基多巴）、肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺和氟烷。
10. 藥物引起肝損傷的原因是什么？（可從肝生理學(xué)和形態(tài)學(xué)等各方面闡述）
u 生理學(xué)方面：肝臟是經(jīng)口服或腹腔給藥后，含藥血液第一個分布的器官，最易直接受原形藥物的影響，通常使肝臟處于具有潛在毒性作用藥物最高濃度中。此外，肝臟是體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的初級器官，具有對藥物代謝的首過效應(yīng)，部分藥物經(jīng)過代謝形成毒性物質(zhì)；
u 形態(tài)學(xué)方面：中央小葉有最高濃度的生物轉(zhuǎn)化酶系細胞色素P450，成為大量藥物和其他化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的場所，該區(qū)域具有最強的解毒作用，由此也可成為藥物在肝內(nèi)經(jīng)過細胞色素P450代謝生成毒性產(chǎn)物的最初靶位。
11. 藥物引起肝損傷的類型：（6種）
u 肝細胞蛻變或死亡；
u 脂肪肝；
u 膽汁淤積；
u 血管損傷；
u 肝硬化；
u 腫瘤。
12. “藥物對肝臟的毒性作用”一章中歸納了哪些藥物對肝臟有毒性作用？
肝損傷類型
典型藥物或毒物
肝細胞死亡
對乙酰氨基酚、抗代謝藥、烷化劑
脂肪肝
丙戊酸、四環(huán)素水楊酸鹽、乙醇、四氯化碳
小管膽汁淤積
第一代頭孢菌素、氯丙嗪、雌激素、紅霉素
膽道損害
亞甲基二苯胺
肝硬化
砷、甲胺蝶呤、維生素A
血管損傷
達卡巴嗪、吡咯雙烷類生物堿
腫瘤
雄激素類、亞硝酸鹽、黃曲霉素
13. 針對肝損傷如何進行評價？
u 肝毒性綜合征：肝臟損傷可以是急性或慢性的，可涉及肝細胞死亡、肝血管損傷、膽汁形成和流動受損、良性或惡性腫瘤；
u 形態(tài)評價：實驗動物組織切片用光學(xué)或電子顯微鏡檢查是最有價值的，可獲得肝損傷區(qū)域和性質(zhì)的直接資料；
u 血液試驗：通過血液檢查能很好地了解肝臟損傷的性質(zhì)和程度。
14. 腎臟易受藥物損害的原因是什么？
u 原因:腎小球是血液濾過器，腎小球的結(jié)構(gòu)和其所帶的負電荷可減少清蛋白從濾過膜通透，藥物損傷基膜可導(dǎo)致清蛋白等漏出增多；藥物直接或間接導(dǎo)致腎小球系膜異常增殖和系膜區(qū)基質(zhì)增多，免疫球蛋白沉積均可造成系膜損傷。
15. 評價腎臟損傷的功能性測定指標：
u 腎小球濾過率；
u 腎血流量。
16. “藥物對腎臟的毒性作用”一章中歸納了哪些藥物對腎臟有毒性作用？
u 非甾體抗炎藥；
u 氨基糖苷類抗生素；
u 第一代頭孢菌素；
u 其他藥物。
17. 藥物引起呼吸系統(tǒng)損害的類型有：
u 氣道反應(yīng)；
u 肺水腫；
u 肺纖維化；
u 肺癌。
18. “藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用”一章中歸納了哪些物質(zhì)對呼吸系統(tǒng)有毒性作用？
u 氣道反應(yīng)：擬膽堿藥物、組胺、各種前列腺素、白細胞因子、一氧化氮；
u 刺激反應(yīng)：乙醚；
u 藥物性肺炎：青霉素類、紅霉素、磺胺類、氟嗪酸、呋喃妥因、氯丙嗪、安痛定、對氨基水楊酸鈉、干擾素、甲胺蝶呤、三氮唑核苷、皮質(zhì)激素；
u 藥物性肺纖維化：醛固酮類藥物、鹽酸胺碘酮、馬利蘭（白消安）、博萊霉素卡氮芥、他莫昔芬；
u 藥物性哮喘：阿司匹林、吲哚美辛、普萘諾爾、西咪替丁、雷尼替丁、氫化可的松、膽堿類藥物、麻醉類藥物、抗菌類、酶類藥物及生物制品；
u 藥物性肺水腫：鎮(zhèn)痛藥美沙酮、可待因；鎮(zhèn)靜催眠藥：地西泮、氯氮；降壓利尿藥：巰甲丙脯酸、氫氯噻嗪；鈣通道阻滯劑：硝苯地平、維拉帕米；抗腫瘤藥：甲胺蝶呤、阿霉素、絲裂霉素、環(huán)磷酰胺；
u 藥物性肺栓塞：甲胺蝶呤、環(huán)磷酰胺、地塞米松、氯米芬、他莫昔芬、氯丙嗪；
u 藥物性肺出血：肝素、枸櫞酸鈉、尿激酶、奎尼??；
u 藥物性肺癌：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥；
u 藥物性肺動脈高壓：阿米雷司、普萘洛爾、環(huán)孢素、魚精蛋白；
u 藥物性肺血管炎：苯妥英鈉、青霉素、金鹽、碘化物、磺胺類藥物。
19. 常用的呼吸藥有哪些？（6個）
u 異丙基腎上腺素；
u 舒喘靈；
u 氯喘；
u 氨哮素；
u 氨茶堿；
u 莨菪堿及異丙阿托品等配制液。
20. 藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的類型有：
u 腦損害、顱神經(jīng)損害、脊髓損害、神經(jīng)肌肉損害、精神癥狀。
21. 影響神經(jīng)毒性作用的因素？（6個）
u 血腦屏障、能量需求、軸索運輸、髓鞘形成與維護、神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)元損傷等。
22. “藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用”一章中歸納了哪些藥物對神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用？
u 阿霉素（多柔比星）、氨基糖苷類抗生素、有機磷酸酯、長春新堿、秋水仙堿、紫杉醇、胺碘酮、派克昔林、氯丙嗪、煙堿、苯妥英鈉、丙咪嗪、利多卡因、異煙肼、阿托品。
23. 藥物引起心血管系統(tǒng)損害的類型有：
u 動脈粥樣硬化、心肌炎、心包炎、心肌病、對核酸合成的干擾、心跳驟停、心律失常、心肌缺血與心肌梗死、心瓣膜損害、心絞痛、血管病變、高血壓癥、低血壓癥、尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速。
24. “藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用”一章中歸納了哪些藥物對心血管系統(tǒng)有毒性作用？
u 心肌炎：磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素；
u 心肌?。喊⒚顾兀?div style="height:15px;">
u 心臟驟停和心臟性猝死：奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴比妥類、二氧化硫、砷化氫、二硫化碳、氯氣；
u 心律失常：吩噻嗪、奎尼丁、普魯卡因胺；
u 缺血性心臟?。哼胚崦佬?、二甲麥角新堿；
u 心力衰竭：吩噻嗪、奎尼丁、普魯卡因胺、吲哚美辛、二甲麥角新堿；
u 動脈粥樣硬化：氯乙烯、砷、二硫化碳；
u 高血壓：皮質(zhì)激素類藥物、避孕藥、可樂定。
25. 藥物對皮膚的毒性類型有：（9種）
u 藥疹；
u 光敏反應(yīng)；
u 原發(fā)性刺激（皮膚結(jié)構(gòu)改變、皮炎和皮膚色素沉著）；
u 過敏反應(yīng)；
u 藥物超敏反應(yīng)綜合征；
u 氨苯砜綜合征/砜綜合征；
u 紅人綜合征；
u 經(jīng)皮吸收產(chǎn)生的全身中毒反應(yīng)；
u 化學(xué)物對皮膚附屬器官的影響。
26. 藥物經(jīng)過皮膚吸收的兩條途徑？
u 通過表皮而被吸收；
u 通過汗腺、皮脂腺和毛囊等皮膚附屬器官而被吸收。
27. 藥物對眼的毒性類型有：（8種）
u 染色和沉著；
u 過敏反應(yīng)；
u 刺激性炎癥；
u 腐蝕灼傷；
u 眼瞼損害；
u 眼球運動障礙；
u 晶狀體混濁或白內(nèi)障；
u 視網(wǎng)膜和視神經(jīng)病變。
28. “藥物生殖和發(fā)育毒性作用”一章中歸納了哪些藥物對生殖、胚胎發(fā)育有毒性作用？
u 環(huán)磷酰胺、丙烯酰胺、砷酸鈉、甲胺蝶呤、阿霉素、長春新堿、苯丁酸氮芥、馬利蘭（白消安）、沙利度胺（反應(yīng)停）、異維A酸、苯妥英、丙戊酸鈉、己烯雌酚、煙堿、雷公藤、檳榔、狼毒、大黃、牛膝、合歡皮。
29. 特殊毒性試驗：
u 藥物有一些毒性反應(yīng)，常常只在經(jīng)過較長的潛伏期以后或在特殊的條件下，才會暴露出來，其發(fā)生率較低，但造成的后果常較嚴重而難以彌補，這就是致突變性、致癌性、生殖毒性（致畸性）與依賴性，這幾種毒性的試驗通常被稱為特殊毒性試驗。
30. 特殊毒性試驗一般分為三個階段：
u 第一階段六個試驗：
2 致突變性三個試驗（微生物回復(fù)突變試驗、哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗、嚙齒動物微核試驗）
2 生殖毒性三個試驗（一般生殖毒性試驗、動物致畸胎試驗、圍產(chǎn)期毒性試驗）。
u 第二階段試驗包括八個試驗：
2 致突變性六個試驗（基因突變試驗，包括哺乳動物培養(yǎng)細胞基因突變試驗，果蠅伴性隱性致死試驗；染色體畸變試驗，包括嚙齒動物顯性致死試驗，精原細胞染色體畸變試驗，包括動物短期致癌試驗和哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗）。
u 第三階段：為動物長期致癌試驗。
31. “人類藥物依賴及戒毒藥”一章中歸納的“易產(chǎn)生依賴性的藥物”有哪些？（8類）
u 阿片類藥物；
u 巴比妥及其他鎮(zhèn)靜催眠藥；
u 苯丙胺類藥物；
u 大麻類藥物；
u 可卡因類藥物；
u 致幻劑類藥物；
u 揮發(fā)劑類藥物；
u 煙草類。
32. 急性毒性試驗的目的、要求和意義？
u 目的：
2 了解新藥急性毒性的強弱；
2 為長期毒性和特殊毒性實驗的劑量設(shè)置提供依據(jù)；
2 獲取新藥毒性反應(yīng)信息；
2 新藥研制過程中，工藝路線尚未定型時，對產(chǎn)品除了理化性質(zhì)分析外，還可通過LD50比較，觀察生物效應(yīng)的顯著差異，以明確試驗產(chǎn)品的質(zhì)量。此外，研究復(fù)方制劑新藥時，還應(yīng)判斷配伍后與單藥應(yīng)用的毒性大小的差別。
u 要求：藥物的急性毒性試驗研究屬于安全性評價研究，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》的規(guī)定，必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。
u 意義：急性毒性試驗為全身給藥的毒性研究內(nèi)容之一，是評價單次或24小時內(nèi)多次（2次間隔6~8小時）累積給藥后，動物表現(xiàn)出的毒性反應(yīng)。該項研究一般與藥效學(xué)研究同時進行，以通過急性毒性研究資料和藥效學(xué)研究資料，獲得治療指數(shù)或其他定量指標，初步判斷試驗藥物是否有繼續(xù)研究的價值，為深入全面研究該藥物的毒性作用打下基礎(chǔ)。
33. 急性毒性試驗為全身給藥的毒性研究內(nèi)容之一，是評價單次或24小時內(nèi)多次（2次間隔6~8小時）累積給藥后，動物表現(xiàn)出的毒性反應(yīng)。包括定性（毒性反應(yīng)的類型、出現(xiàn)和消失時間、可能的靶器官和死亡原因等）和定量（致死量、最大給藥量、半數(shù)致死量等）等兩方面內(nèi)容。該項研究一般與藥效學(xué)研究同時進行，以通過急性毒性研究資料和藥效學(xué)研究資料，獲得治療指數(shù)或其他定量指標，初步判斷試驗藥物是否有繼續(xù)研究的價值。
34. LD50測定的實驗方法？（5種）
u 寇氏法
u 改良寇氏法（簡化幾率單位法）
u 何爾恩法
u Bliss法
u 改進Bliss法（幾率單位加權(quán)回歸法）
35. 根據(jù)我國藥政部門的規(guī)定，靜脈注射制劑必須進行全身毒性試驗，又叫常規(guī)安全性評價，主要包括：（4個）
u 血管刺激性試驗
u 體外流血試驗
u 過敏性試驗
u 熱原試驗
36. 一般毒理學(xué)（安全藥理學(xué)）的概念，我國現(xiàn)行的新藥臨床前研究技術(shù)對一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求主要包括哪些內(nèi)容？
u 一般毒理學(xué)：是對主要藥效學(xué)作用以外進行的廣泛的藥理學(xué)研究，包括次要藥效學(xué)和安全藥理學(xué)。
u 安全藥理學(xué):研究藥物治療范圍內(nèi)或治療范圍以上劑量時，潛在不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良反應(yīng)。
→基本要求的主要內(nèi)容：
u 對重要生命功能系統(tǒng)的影響：
2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)；
2 心血管系統(tǒng)；
2 呼吸系統(tǒng)；
u 其他觀察指標：
2 追加的安全藥理學(xué)研究內(nèi)容：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)；
2 補充的安全藥理學(xué)研究內(nèi)容：泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)；
2 其他研究：潛在的依賴性、骨骼肌、免疫和內(nèi)分泌功能等的影響。
37. 日本對一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求與我國的不同？
日本對新藥所做的一般藥理項目較多，幾乎覆蓋了機體所有系統(tǒng)，這與藥物本身的作用部位、作用機制以及用途有關(guān)。在涉及一個新藥的一般藥理試驗時，應(yīng)該根據(jù)實際情況取舍，但最基本的應(yīng)該按照新藥臨床前研究指導(dǎo)原則所規(guī)定的內(nèi)容，并能反映藥物作用的靶位及其所涉及的作用機制。
38. 皮膚用藥制劑毒性試驗包括：（6個）
u 皮膚用藥急性毒性試驗；
u 皮膚用藥長期毒性試驗；
u 皮膚刺激試驗；
u 皮膚過敏試驗；
u 皮膚吸收試驗；
u 皮膚光敏試驗。
