帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國人James Parkinson首次描述。此病的主要體征有：①肌強直，肌無力，運動遲緩；②非自愿的震顫，以手、踝常見；③少動。病人表現(xiàn)為腦袋前傾，臂、腕、膝曲彎，重心前移，用腳前半部分走路，步伐快而小，走起路來象小跑。眼睛死盯、面表情呆滯，咀嚼、吞咽困難可導致營養(yǎng)不良，說話模糊單調(diào)。手精細運動困難，寫字時，字寫得越來越小。寫字的改善情況往往可用于評價治療本病的效果。該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損，嚴重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進行及時有效的治療，病情呈慢性進行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動，嚴重影響生活質(zhì)量。PD在歐美國家發(fā)病率高達50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。到目前為止，人們對PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人們?nèi)ヌ剿饔行У闹委熓侄位蜓兄评硐氲闹委熕幬铩?/p>
盡管已經(jīng)提出多種帕金森病的病因?qū)W說，如多巴胺缺失學說、興奮性神經(jīng)毒性學說、氧化自由基學說、線粒體功能障礙學說等，但到目前為止，只有多巴胺缺失學說得到大多數(shù)學者的公認。該學說認為，帕金森病是由于紋狀體內(nèi)多巴胺（dopamine, DA）減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。該學說得到以下事實強有力的支持：①左旋多巴或DA受體激動劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀；②破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長期應用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。
在紋狀體和黑質(zhì)水平有兩個系統(tǒng)之間的平衡關系對于錐體外系控制運動功能至關重要：即乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體，其末梢與尾—殼核神經(jīng)元所形成的突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。同時尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以ACh為神經(jīng)遞質(zhì)起興奮作用。正常時兩種遞質(zhì)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)機體的運動機能。PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成黑質(zhì)—紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因而導致PD的肌張力增高等癥狀。該學說不僅能說明以往應用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補充腦內(nèi)DA是治療PD的合理途徑。
目前藥物治療并不能完全治愈該病，但若正確使用可顯著改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)藥理作用機制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強療效。兩類藥物的治療作用目標都在于恢復DA能和ACh能神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。
左旋多巴 Levodopa
Levodopa, L-dopa是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。
【藥理作用及應用】
１、抗震顫麻痹 L-dopa對大多數(shù)PD患者具有顯著療效，起病初期用藥療效更為顯著。應用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和淡漠的癥狀改善，關心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺和口語學習能力也明顯改進，生活質(zhì)量顯著改善。L-dopa的作用具有以下特點：①奏效慢，用藥2～3周后才出現(xiàn)體征的改善，1～6個月后才獲得最大療效；②對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及老年者患者效果較差。
L-dopa治療PD的作用機理是其在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA、補充了紋狀體中DA的不足，抑制膽堿能神經(jīng)元的功能。DA脂溶性較差而不易通過血腦屏障進入腦組織，因此服用DA不具有治療PD的作用。而L－dopa容易通過血腦屏障進入腦組織，在脫羧酶的作用下生成DA，發(fā)揮其藥理作用。
L-dopa可廣泛用于治療各類型PD病人，但對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效，因吩噻嗪類藥物阻斷中樞DA受體，使DA無法發(fā)揮作用。運動障礙癥狀不明顯者一般不用。服藥后大多數(shù)患者均可獲得理想的療效，首先改善運動障礙和肌肉強直，然后改善震顫；對步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無表情和流涎者也有效，使病人精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，改善患者對周圍事物和家庭的樂趣；思維表達能力有改善，但對癡呆癥狀不易改善。應用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達到完全改善的程度。此階段L-dopa療效時程超過血藥濃度的時程，提示紋狀體的DA神經(jīng)末梢保留有一定貯存和釋放DA的緩沖能力。然而長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％病人仍可獲得良好效果。據(jù)流行病學調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質(zhì)量。
２、治療肝昏迷 肝昏迷的發(fā)病原理是復雜的、多方面的。有人認為肝功能衰竭時，肝對酪氨酸的代謝產(chǎn)物酪胺的解毒作用喪失，大量酪胺進入腦內(nèi)，被腎上腺素能神經(jīng)攝取經(jīng)β羥化形成“偽遞質(zhì)”蟑胺，使CNS功能紊亂，因而出現(xiàn)昏迷。左旋多巴在CNS內(nèi)轉(zhuǎn)為去甲腎上腺素，恢復CNS功能，使肝昏迷患者蘇醒，但不能改善肝功能。
【體內(nèi)過程】 本藥口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而迅速吸收，0.5～2h達血漿高峰濃度，t1/2為1～3h。本藥的吸收率與胃排空時間和胃液的pH值有關，如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。由于95％以上的L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再加上首過消除效應，因而只有1％的原形藥物到達腦循環(huán)。外周脫羧酶抑制劑可顯著增加原形藥物通過血腦屏障而進入腦內(nèi)。L-dopa在體內(nèi)代謝后，大部分轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，其主要代謝物為3,4--二羥基苯乙酸和高香草酸，并迅速經(jīng)尿排泄。
【不良反應】L-dopa的不良反應大多是由于L-dopa在體內(nèi)生成的DA所引起的。
1、胃腸道反應：治療早期可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由于DA刺激延髓催吐化學感受區(qū)所致。隨著繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生了耐受性，胃腸道的不良反應可逐漸消失。另外，還偶見消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應明顯減少。
2、心血管反應：部分病人早期可出現(xiàn)輕度體位性低血壓，病人通常無癥狀，但有些患者可感到頭暈，偶見暈厥。繼續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受，使得低血壓癥狀減輕。此外，由于DA可興奮 b 受體，故可引起心律失常。若與單胺氧化酶抑制藥(MAOI)、擬交感胺合用或劑量過大，可使血壓升高。
3、異常不隨意運動：約有50％的病人在治療2～4個月內(nèi)出現(xiàn)異常的不隨意運動，包括面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各種各樣的搖擺運動及過大的呼吸運動引起的不規(guī)則喘氣或換氣過度。長期服用L-dopa的患者可出現(xiàn)對該藥的耐受，表現(xiàn)為“開一關”現(xiàn)象（on－off phenomena），即病人突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)肌強直運動不能（關），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴重妨礙患者的日?；顒?。
4、精神障礙：引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。
【藥物相互作用】
1、維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。
2、非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血壓危象，故禁止與左旋多巴合用。
3、抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，因此不宜與之合用。
卡比多巴 Carbidopa
Carbidopa是a-甲基多巴肼的左旋體，是L-dopa增效藥。由于carbidopa有較強的左旋芳香氨基酸脫羧酶抑制作用及不能通過血腦屏障而進入腦，故和L-dopa合用時，可減少L-dopa在外周組織的脫羧作用，因而可使較多的L-dopa到達黑質(zhì)-紋狀體而發(fā)揮作用，從而提高L-dopa的療效。兩藥合用的優(yōu)點如下：①減少L-dopa最適劑量；②明顯減輕或防止L-dopa對心臟的毒副作用；③在治療開始時能更快地達到L-dopa的有效劑量。臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD的重要輔助藥，它與L-dopa合用時的固定劑量比值為1 : 10。單獨應用carbidopa無治療作用。此外，芐絲肼（benserazide）的作用與carbidopa相似。
司立吉林 Selegiline
Selegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑，體內(nèi)的MAO有兩種，即存在于腸道的MAO-A型和主要存在中樞的MAO-B型，它們共同參與酪胺和DA的降解。selegiline可選擇性抑制B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強L-dopa的療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應激過程中OH-自由基的形成，從而保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。selegiline的主要治療作用是增加L-dopa的有效性，減少后者的劑量和副作用，使L-dopa的“開-關”現(xiàn)象消失。
在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。然而，抗膽堿藥對輕癥患者、由于副作用或禁忌癥不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無效的患者仍然非常有效。此外，抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進一步改善?？鼓憠A藥對抗精神病藥引起的PD也有效。
苯海索 Benzhexol
Benzhexol又稱安坦（artane）， 口服易從胃腸道吸收，通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)—紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運動障礙和肌肉強直。對僵直及運動遲緩的療效較差。對外周抗膽堿作用為阿托品的1／3～1／10，不良反應與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對PD療效不明顯，現(xiàn)已少用。
苯扎托品 Benzatropine
Benzatropine又稱芐托品（Benztropine），作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對大腦皮層運動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周副反應輕。
Amantadine的發(fā)現(xiàn)早于DA受體，它作為抗PD藥物完全出于偶然。amantadine可用為抗病毒藥用以預防A2型流感。 1972年意外地發(fā)現(xiàn)它能緩解PD病人的癥狀，與L-dopa合用有協(xié)同作用。本藥易從腸道吸收，作用時間較長，主要以原形由腎排出。其抗震顫麻痹的機理可能是促使患者黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)所保留的完整的DA能神經(jīng)末梢釋放DA以及減少神經(jīng)元的重攝取而起作用。作用不及L-dopa，但對L-dopa有增強作用。amantadine的不良反應較輕，且是暫時和可逆的。長期應用amantadine可出現(xiàn)兩下肢網(wǎng)狀青斑，可能是因為局部釋放兒茶酚胺而引起血管收縮所致。與抗膽堿藥合用或病人原有精神病時可出現(xiàn)幻覺、精神錯亂和惡夢。偶見失眠、眩暈和昏睡。
Bromocriptine為半合成的麥角生物堿，對多巴胺受體有直接激動作用。溴隱亭口服易吸收，但吸收不完全，t1/2為3～8h，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排出。由于其不良反應較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療的PD患者。
培高利特（麥角睛，pergolide或permax）是D2受體激動劑，也是微弱的α腎上腺素受體拮抗劑。通常與L-dopa合用。該藥可以快速吸收，半衰期是5h，因此其作用較L-dopa更為平緩。培高利特主要用于對L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。其不良反應與溴隱亭相似，尤其在用藥初期較常見。長期用藥其療效減弱，可能與受體下調(diào)（down-regulation）有關。
