2016年4月22日訊 /生物谷BIOON/ --白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病?？寺⌒园籽〖?xì)胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤其他組織和器官，同時正常造血受抑制。前段時間本站對白血病的新藥研究進展進行了匯總（詳情請點擊白血病新藥研究進展匯總），但新藥的研發(fā)離不開基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)的各種潛在藥物和作用靶點，因此生物谷小編對過去一段時間本站報道的白血病基礎(chǔ)研究進行了匯總。
1.Leukemia:德科學(xué)家發(fā)現(xiàn)推動白血病的重要代謝物
來自德國的科學(xué)家們在國際學(xué)術(shù)期刊Leukemia上發(fā)表了一項最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)突變的異檸檬酸脫氫酶能夠合成一種腫瘤代謝產(chǎn)物，在白血病發(fā)病過程中發(fā)揮推動作用。
研究人員使用兩種小鼠模型和一種人源化AML異種移植模型評估了在不依賴IDH1突變蛋白的情況下，R-2HG,S-2HG和αKG的癌癥轉(zhuǎn)化潛能。研究發(fā)現(xiàn)只有R-2HG可以作為一種體內(nèi)的腫瘤代謝物，在不需要IDH1突變蛋白的情況下誘導(dǎo)白細(xì)胞增多，同時加速小鼠和人類白血病的發(fā)生。
2.Cell：重大發(fā)現(xiàn)！破壞白血病干細(xì)胞生物鐘有望治療白血病
來自美國麻省理工學(xué)院-哈佛大學(xué)布羅德研究所、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個國際團隊報道AML干細(xì)胞---產(chǎn)生一種侵襲性血癌---不能夠在其內(nèi)部的晝夜節(jié)律失常時存活下來。
研究人員發(fā)現(xiàn)這種生物鐘回路在健康的造血干細(xì)胞和癌變的AML造血干細(xì)胞中都起作用。然而，有趣的是，破壞這種回路---實際上就是破壞這種生物鐘的運轉(zhuǎn)---損害AML干細(xì)胞的活性，同時讓健康的造血干細(xì)胞相對不受傷害。
3.Nat Commun:靶向轉(zhuǎn)錄因子修飾為白血病治療找到新希望！
來自新加坡國立大學(xué)癌癥科學(xué)研究所的研究人員進行了一項最新研究，他們發(fā)現(xiàn)了對抗急性髓系白血?。éˇ琇）的一個新線索，這項研究或為更加有效地治療AML開啟新的方向。
該研究團隊發(fā)現(xiàn)一個叫做GCN5的酶能夠抑制髓系祖細(xì)胞內(nèi)一種叫做C/EBPa的轉(zhuǎn)錄因子，這會阻止未成熟的髓系祖細(xì)胞向粒細(xì)胞的分化成熟過程，最終導(dǎo)致健康白細(xì)胞的形成過程受到破壞。
研究人員發(fā)現(xiàn) C/EBPa的活性抑制是受到乙?；揎椊閷?dǎo)的，GCN5能夠?qū)⒁阴；鶊F添加到C/EBPa蛋白上，降低C/EBPa與DNA的結(jié)合能力，進而改變細(xì)胞內(nèi)C/EBPa的轉(zhuǎn)錄活性。
來自美國加州大學(xué)的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊JCI上發(fā)表了一項最新研究進展，他們對一種常見于兒童和年輕人的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病進行了基因表達分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種叫做IGF2BP3的RNA結(jié)合蛋白在病人體內(nèi)表達豐度非常高，并證明該蛋白在該類型白血病的發(fā)生過程中發(fā)揮非常重要的驅(qū)動作用。
研究人員發(fā)現(xiàn)IGF2BP3能夠直接調(diào)控許多基因的表達，包括一些已經(jīng)被證明在癌癥中發(fā)揮作用的癌基因，其中最為人熟知的就是癌基因MYC，研究人員發(fā)現(xiàn)IGF2BP3能夠增強MYC的表達，MYC又會進一步調(diào)控許多參與細(xì)胞增殖的基因表達。
5.Gene and Dev:白血病治療新靶點或可避免嚴(yán)重副作用
來自澳大利亞墨爾本的研究人員發(fā)現(xiàn)他們能夠通過靶向一種蛋白質(zhì)分子阻止癌細(xì)胞生長，他們發(fā)現(xiàn)的這種叫做Hhex的蛋白或可成為治愈急性髓系白血?。ˋML）的關(guān)鍵分子。
在該項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)缺失Hhex蛋白能夠阻止白血病細(xì)胞的生長和分裂，這種蛋白是導(dǎo)致AML細(xì)胞生長失控的一個關(guān)鍵因子。Hhex能夠招募一些表觀遺傳因子影響生長調(diào)控基因的表達，有效抑制阻礙細(xì)胞生長的基因，導(dǎo)致白血病細(xì)胞重復(fù)產(chǎn)生并累積一些細(xì)胞損傷，進一步促進了AML的進展速度。
6.Cancer cell：靶向組蛋白甲基酶PRMT1治療急性髓系白血病
來自英國的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶參與各種MLL以及非MLL白血病的發(fā)病過程，靶向該分子可能是治療白血病的重要策略。
該研究發(fā)現(xiàn)的這種叫做PRMT1的酶是一種組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，研究人員發(fā)現(xiàn)PRMT1是白血病惡性轉(zhuǎn)化過程所必需的分子，但不足以誘導(dǎo)該過程的發(fā)生，白血病的惡性轉(zhuǎn)化還需要通過嵌合轉(zhuǎn)錄因子招募另外一種分子——H3K9去甲基化酶KDM4C，共同介導(dǎo)表觀遺傳的重編程過程。利用藥物抑制KDM4C/PRMT1能夠進一步抑制MLL融合體以及MOZ-TIF2復(fù)合體促進癌基因轉(zhuǎn)錄和白血病惡性轉(zhuǎn)化的能力。
7.Cancer Cell：科學(xué)家或可成功預(yù)測白血病的發(fā)生
來自麥克馬斯特大學(xué)等處的研究人員通過研究成功鑒別出了致死性癌癥的早期發(fā)病階段，同時也成功預(yù)測了這種疾病在機體中的發(fā)病機制。
文章中研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除名為GSK-3基因的一個鏈時（one version），另一部分就會被激活，但并不具有癌變性質(zhì)，然而當(dāng)該基因的第二部分（第二條鏈）也被剔除后就會導(dǎo)致急性髓性白血病的發(fā)生。
研究人員同博洛尼亞大學(xué)的研究人員通過聯(lián)合研究將初期的研究成果應(yīng)用于對人類血液樣本進行研究，這些血樣收集自MDS患者，其中有些患者最終患上了急性髓性白血病；文章中研究人員進行了一項追溯研究，結(jié)果表明，對患者血樣的基因表達分析可以幫助準(zhǔn)確預(yù)測哪些患者會患上急性髓性白血病，而哪些患者不會患病。
來自賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員與中國和美國同行共同完成了一項研究工作，他們發(fā)現(xiàn)了增強和重建B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中一個癌癥抑制因子活性的一種新方法，并且這種方法在該病的臨床前研究模型中獲得了較好的效果。
患有高風(fēng)險B-ALL的病人最可能在治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。大多數(shù)病人都有一個共同點：他們體內(nèi)一種能夠阻止白血病發(fā)展的蛋白的活性受到損傷，這個蛋白叫做Ikaros。
在這項研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)Ikaros能夠調(diào)控基因表達活性，這使得Ikaros成為控制血細(xì)胞功能的一個主要調(diào)控因子。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)在白血病以及其它類型的癌癥中活性增強的酪蛋白激酶II（CK2）能夠直接損傷Ikaros的功能，而用一類靶向酪蛋白激酶II（CK2）的新藥可以幫助剩余的一個正常Ikaros基因表達具有正常功能的Ikaros蛋白。這種藥物可以大大降低癌細(xì)胞的增殖和存活能力。
9.Cancer Research：白血病靶向治療新策略 小分子抑制劑將有大用途
來自英國牛津大學(xué)的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上發(fā)表了一項最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)了一種能夠特異性靶向組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶CBP/p300的抑制劑分子，這種抑制劑分子或可在未來用于白血病的臨床治療。
在這項研究中，研究人員開發(fā)出一種特異性的強力抑制劑分子--I-CBP112,這種抑制劑能夠靶向CBP/p300的bromodomain。研究人員用I-CBP112處理人類和小鼠白血病細(xì)胞系之后發(fā)現(xiàn)這會導(dǎo)致癌細(xì)胞克隆形成能力受到損傷，并會誘導(dǎo)細(xì)胞分化，在這個過程中沒有表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性。除此之外，I-CBP112還能夠以劑量依賴方式在體外和體內(nèi)實驗中顯著抑制MLL-AF9+細(xì)胞的白血病誘發(fā)潛能。
10.Cell：重大突破！融合環(huán)形RNA也參與癌癥產(chǎn)生！
在一項新的研究中，來自美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC）等機構(gòu)的研究人員通過研究揭示出環(huán)狀RNA也與蛋白一樣受到癌癥中基因組重排的影響，從而導(dǎo)致異常融合，它們似乎促進腫瘤生長和發(fā)展。
因?qū)Νh(huán)狀RNA在導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生中可能發(fā)揮的作用感到好奇，Pandolfi和他的同事們著手觀察他們是否能夠在已知容納著不同融合蛋白的腫瘤中檢測到相關(guān)變化，其中這些不同的融合蛋白是不同的染色體異常地連接在一起而將兩種不同的基因融合成一種新的類似半馬人的基因而產(chǎn)生的。這些染色體易位在多種類型的白血病中比較常見，因此研究人員研究了兩種類型的白血病：急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia），經(jīng)常在PML和RARα基因之間發(fā)生易位；急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia），能夠在MLL和AF9基因之間發(fā)生易位。
研究人員在這兩種白血病中發(fā)現(xiàn)異常的融合環(huán)狀RNA（f-circRNAs）對應(yīng)于與PML-RARα融合基因以及MLL-AF9融合基因相關(guān)聯(lián)的不同外顯子。（正常情形下，多個環(huán)狀RNA能夠從單個基因產(chǎn)生，因此發(fā)現(xiàn)由同一個融合基因產(chǎn)生的不同f-circRNAs一點兒也不令人吃驚。）
11.Cancer Cell:科學(xué)家發(fā)現(xiàn)能抑制多種腫瘤的酶抑制劑
研究人員最近研發(fā)了一種酶抑制劑，顯示對多種腫瘤有效，尤其是白血病，乳腺癌和大腸癌。他們的研究重心是c-Myc腫瘤蛋白，它在將近一半的人類腫瘤中表達增強，以及SIRT2--對多種癌癥細(xì)胞的活力起關(guān)鍵作用的酶。研究人員用一種稱為TM的化合物，能在乳腺癌小鼠模型中抑制SIRT2活性，降低c-Myc蛋白水平，抑制腫瘤生長。
基于前人的兩項研究，當(dāng)時認(rèn)為SIRT2可能是一個腫瘤抑制基因，對它的抑制可能促進腫瘤形成。而事實上并非如此，研究人員做了多種實驗證明，TM的抗腫瘤效果是通過抑制SIRT2蛋白達到的。
12.Nat Med:大眾認(rèn)知又遭顛覆 抑癌因子PTEN也促癌？
來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)在多種癌癥類型中扮演抑制因子角色的PTEN并非總是發(fā)揮抗癌作用，該研究發(fā)現(xiàn)PTEN分子能夠促進前體B細(xì)胞發(fā)生癌轉(zhuǎn)化，因此靶向清除PTEN可能是治療前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的一種新策略。
研究人員在pre-B ALL小鼠模型中利用cre介導(dǎo)了Pten的敲除。他們發(fā)現(xiàn)相比于PTEN在其它類型癌癥中發(fā)揮的抑癌作用，Pten缺失會引起pre-B ALL細(xì)胞發(fā)生快速的細(xì)胞死亡，并且足以清除模型小鼠體內(nèi)的白血病細(xì)胞。研究人員認(rèn)為在pre-B ALL細(xì)胞中PTEN功能喪失在功能上等同于自身反應(yīng)性pre-B ALL細(xì)胞受體通路的急性激活，該通路本身可參與自身反應(yīng)性B 細(xì)胞的清除。
13.Cancer Res：新型藥物或可特異性抑制B細(xì)胞惡性血液病的進展
來自美國賓夕法尼亞大學(xué)威斯達研究所（Wistar Institute）的研究人員通過研究揭示了一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)的特殊蛋白如何作為靶點刺激機體免疫系統(tǒng)以及如何作為B細(xì)胞惡性腫瘤引發(fā)細(xì)胞死亡的直接靶點。
研究者開發(fā)了一種名為STING激動劑的藥物來通過刺激干擾素的產(chǎn)生從而來誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。作為一種輔助療法，STING激動劑在引發(fā)免疫反應(yīng)上扮演著輔助的角色。然而其它一些研究結(jié)果證實了這些藥物可以誘導(dǎo)正常和惡性B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，這就表明該類藥物可以用作治療特殊類型白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的原始性療法。
14.Science：重大發(fā)現(xiàn)！癌基因MYC協(xié)助腫瘤隱藏
根據(jù)一項新的研究，癌基因myc似乎在阻止免疫細(xì)胞高效地攻擊腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮著直接的作用。這種癌基因增加兩種免疫關(guān)卡蛋白CD47和PD-L1（programmed death-ligand 1, 程序性死亡配體1）的水平，有助阻止宿主免疫反應(yīng)，從而部分上維持腫瘤生長。
在當(dāng)前的這項研究中，F(xiàn)elsher團隊尋求鑒定出MYC失活如何與一種抗腫瘤免疫反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。在T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═ cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）和肝癌轉(zhuǎn)基因模式小鼠（這兩種癌癥均是由MYC過度表達誘導(dǎo)的）體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)PD-L1和CD47的表達水平與MYC激活相關(guān)聯(lián)。
15.Nat Commun：造血干細(xì)胞研究或助力新型抗癌療法的開發(fā)
來自愛丁堡大學(xué)的研究人員的最新研究成果或可幫助改善白血病患者的生存情況，該研究揭示了機體如何進行自身的血液供給。如今科學(xué)家們距離創(chuàng)建造血干細(xì)胞又更近了一步，這將幫助減少癌癥或血液障礙患者對骨髓移植的需求，而科學(xué)家們成功從多能干細(xì)胞人工培養(yǎng)出干細(xì)胞或可幫助進行個體化療法的開發(fā)。造血干細(xì)胞位于骨髓中，其可以產(chǎn)生機體所需要的所有血細(xì)胞，這些名為造血干細(xì)胞(HSCs)的干細(xì)胞可以幫助恢復(fù)白血病患者機體的血液供給。
16.Cancer Cell：雙管齊下，提高現(xiàn)有藥物的抗癌效應(yīng)
在一項新的研究中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎-霍爾研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用最近開發(fā)的藥物可能會改善對最為致命的血癌類型的治療。
在這項臨床前研究中，聯(lián)合使用birinapant和p38抑制劑有望作為治療急性髓性白血病（acute myeloid leukaemia, AML）的新方法。當(dāng)前，這兩種藥物已在治療癌癥的臨床試驗中單獨使用，這提示著聯(lián)合使用它們治療沒有其他治療選擇的AML病人有望是安全的。
17.Sci Signal：藥物ONC201或可有效治療某些特殊的血液癌癥
來自美國德克薩斯大學(xué)的科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)，一種可以誘發(fā)多種腫瘤細(xì)胞死亡的抗癌藥物ONC201，或許在治療某些血液癌癥比如套細(xì)胞淋巴瘤（mantel cell lymphoma，MCL）和急性骨髓性白血?。ˋML）上具有潛在的臨床價值。
研究人員發(fā)現(xiàn)在ONC201治療的造血細(xì)胞中ATF4水平的增加會促進細(xì)胞的死亡，然而并不像UPR和ISR，ATF4水平的增加并不受到標(biāo)準(zhǔn)的分子信號的調(diào)節(jié)，而這就揭示了一種新型的機制來對癌細(xì)胞加壓使其不論在p53什么狀態(tài)下都會死亡；最終研究者表示，藥物ONC201對于潛在治療骨髓惡性腫瘤具有一定的應(yīng)用價值，后期還需要更為深入的研究來探究其作用機制。
18.Science:基因調(diào)控新進展 或為抗癌藥物開發(fā)提供新思路
來自美國洛克菲勒大學(xué)的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊science上發(fā)表了一項最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)了一個可以幫助"熄火"的RNA聚合酶重新啟動的關(guān)鍵調(diào)控因子。
該研究團隊發(fā)現(xiàn)了一個由6個蛋白質(zhì)組成的叫做PAF1C的復(fù)合體，并且這一復(fù)合體對于促進聚合酶的啟動發(fā)射具有非常重要的作用。
這項研究發(fā)現(xiàn)這一復(fù)合體在轉(zhuǎn)錄過程的非常早期發(fā)揮了一項新功能。研究人員在細(xì)胞內(nèi)降低PAF1C的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RNA聚合酶II不能夠正常釋放運行，會在基因起始位置保持暫停狀態(tài)。
這項工作對于深入理解基因如何受到調(diào)控具有重要啟示，目前臨床應(yīng)用的一些非常具有前景的癌癥治療方法，特別是用于特定類型白血病治療的方法，都是通過抑制聚合酶暫停過程的關(guān)鍵調(diào)控因子來發(fā)揮作用。
19.Blood：科學(xué)家發(fā)布惡性血液腫瘤新藥試驗積極性研究數(shù)據(jù)
來自萊斯特大學(xué)和萊斯特醫(yī)院的研究人員通過研究共同宣布了一項重大的科研進展。研究人員觀察了新型抑制劑藥物ONO/GS-4059在治療對當(dāng)前化療耐受的慢性淋巴細(xì)胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中的反應(yīng)。藥物ONO/GS-4059可以靶向作用一種名為BTK的蛋白，該蛋白對于腫瘤細(xì)胞的生存和增殖非常重要。
這項研究開始于2012年1月，起初研究者們在英國和法國招募了90名病人進入不同的研究中心進行治療，其中28名患者來自萊斯特醫(yī)院；在治療3年后，慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者的反應(yīng)最好而且大部分都還生存著，同時也沒有出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。研究者表示，藥物ONO/GS-4059的良好結(jié)果為后期進行聯(lián)合研究奠定了一定的基礎(chǔ)。
20.Nature:測序分析發(fā)現(xiàn)驅(qū)動白血病發(fā)生發(fā)展和進化的基因突變
來自美國和德國的科學(xué)家們在國際學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了一項最新研究進展，他們通過對慢性淋巴細(xì)胞白血病病人樣本進行全外顯子測序分析，發(fā)現(xiàn)了一些可能發(fā)生反復(fù)突變的癌癥驅(qū)動基因，這對于了解腫瘤形成過程以及癌細(xì)胞進化過程具有重要意義。
在這項研究中，研究人員對538名慢性淋巴細(xì)胞白血病病人的樣本及與其相對應(yīng)的胚系DNA樣本進行了全外顯子測序比對，發(fā)現(xiàn)了44個會發(fā)生反復(fù)突變的基因以及11個反復(fù)發(fā)生拷貝數(shù)變異的基因。這些突變基因中包括一些之前未報道過但可能驅(qū)動癌癥發(fā)生的新基因（RPS15，IKZF3），同時還發(fā)現(xiàn)RNA加工和轉(zhuǎn)出過程，MYC活性以及MAPK信號都是參與CLL的重要途徑。
該研究對于深入探究癌癥發(fā)生原因以及治療過程中出現(xiàn)的癌細(xì)胞進化過程具有重要意義。（生物谷Bioon.com）
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