美國印第安納州普渡大學(xué)的Yong Gu Lee（BS）解釋道：“T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)用于殺死癌細(xì)胞的主要武器。許多實驗室開發(fā)了可更有效識別和殺死癌細(xì)胞的基因工程T細(xì)胞，然而這些CAR T細(xì)胞技術(shù)有很多局限性?！?/span>
現(xiàn)有技術(shù)制備的CAR-T細(xì)胞僅靶向作用于腫瘤細(xì)胞中存在的一種蛋白。新型基因工程CAR-T細(xì)胞需針對表達(dá)不同靶蛋白的各種癌細(xì)胞。工程T細(xì)胞具有很高的細(xì)胞毒性，并且采用當(dāng)前技術(shù)，無法在消除腫瘤細(xì)胞時將工程T細(xì)胞滅活。存在于癌細(xì)胞上的靶蛋白通常也見于正常細(xì)胞，因此CAR-T細(xì)胞可引起非靶向毒性，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
為了克服上述局限性，Lee和同事利用小的有機(jī)分子構(gòu)建了一種銜接分子，并且在一端附加黃色染料異硫氰酸熒光素（FITC）。他們在銜接分子的另一端加上一個可連接特異腫瘤蛋白的配體。該配體可被設(shè)計用于靶向多種腫瘤蛋白，如葉酸鹽受體（存在于約三分之一的人類癌癥細(xì)胞中）和前列腺特異性膜抗原（存在于前列腺腫瘤中）。
Lee及其團(tuán)隊基于已有技術(shù)構(gòu)建了第二代CAR-T細(xì)胞，并將抗FITC抗體片段整合至CD137和CD3ζ鏈的胞內(nèi)區(qū)，使其能連接銜接分子的FITC端。
當(dāng)患者接受CAR-T細(xì)胞和銜接分子時，銜接分子的FITC端可連接CAR-T細(xì)胞，配體連接段可連接腫瘤細(xì)胞。
由銜接分子而非CAR-T細(xì)胞本身識別腫瘤細(xì)胞，因此僅僅通過給予正確的抗原匹配的銜接分子雞尾酒，同一個CAR-T細(xì)胞可靶向作用于表達(dá)不重疊（正交）的腫瘤特異性抗原之多種不同的腫瘤細(xì)胞。銜接分子在血循環(huán)中的存活時間不超過20分鐘，因此有可能控制殺死腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞因子釋放的速率和程度，從而避免嚴(yán)重不良反應(yīng)，如腫瘤溶解綜合征和/或細(xì)胞因子風(fēng)暴。
Lee總結(jié)道：“我們的新型CAR-T細(xì)胞設(shè)計可更敏感地控制腫瘤溶解和細(xì)胞因子釋放速率，使得內(nèi)科醫(yī)生能在癌癥從體內(nèi)消除的第一時間永久性終止細(xì)胞殺死程序，避免持續(xù)對健康細(xì)胞產(chǎn)生非靶向毒性?！?/span>
而且，通過調(diào)節(jié)銜接分子腫瘤連接段的親和力，有可能促使CAR-T細(xì)胞只與表達(dá)高水平蛋白的細(xì)胞結(jié)合，如腫瘤細(xì)胞，而不與表達(dá)低水平蛋白的細(xì)胞結(jié)合，如正常細(xì)胞。
普渡大學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)中心主任Philip S. Low博士（PhD）表示：“這項技術(shù)為整合基于細(xì)胞的免疫治療性‘活性藥物’和有機(jī)合成的無活性小分子銜接分子提供了一個通用平臺。該技術(shù)有可能將CAR-T細(xì)胞免疫療法延伸至現(xiàn)有領(lǐng)域之外?！?/span>
延伸閱讀：CAR-T的局限性
2010年4月30日，美國FDA批準(zhǔn)了首個前列腺癌免疫細(xì)胞治療Provenge，該療法由Dendreon公司開發(fā)，是腫瘤生物治療領(lǐng)域的里程碑事件。目前在癌癥細(xì)胞治療領(lǐng)域，CAR-T療法無疑是真正的明星，從制藥巨頭到新興公司，紛紛把目光投向了CAR-T療法。2014年12月，F(xiàn)DA最近宣布授予諾華公司開發(fā)的CAR-T癌癥療法CTL019突破性藥物認(rèn)證。
雖然CAR-T療法這樣受歡迎，但是其實它也有局限性。CAR-T療法對白血病、淋巴瘤有很好的效果，但對實體瘤治療效果并不好，這也是我們需要著手解決的問題。
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