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作為“卷軸”纏繞DNA的組蛋白的一個(gè)單一的基因缺陷被發(fā)現(xiàn)和兒童癌癥相關(guān)，這個(gè)研究發(fā)表在5月13日的Science上。

Wisconsin-Madison大學(xué)醫(yī)學(xué)院的助理教授PeterW. Lewis說：“大多數(shù)的癌癥需要多個(gè)突變，但我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)特殊的突變就能會(huì)形成腫瘤?！?/p>

組蛋白就是從它們包裝和組織的那個(gè)基因組中獲得其表達(dá)模式。Lewis說：“組蛋白的日常工作是包裝基因組。組蛋白將6英尺的DNA包裝成直徑只有幾微米?！?/p>

組蛋白在活化或沉默基因的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起作用。在這個(gè)過程中，被可吸引蛋白質(zhì)的特殊的化學(xué)基團(tuán)修飾，然后激發(fā)更多的反應(yīng)。最終的結(jié)果可能是蛋白質(zhì)的形成，利用DNA的另一個(gè)途徑或者是DNA沉默。

Lewis在到Wisconsin-Madison大學(xué)之前就開始研究組蛋白突變。在2013年的一篇文章中，他和他的同事發(fā)現(xiàn)了組蛋白的突變和一種致命的腦腫瘤DIPG相關(guān)的機(jī)制。

因?yàn)镈IPG突變總是在組蛋白基因的同一位置改變相同的氨基酸。Lewis知道這里面有點(diǎn)特別。

在以前關(guān)于DIPG的工作中，Lewis發(fā)現(xiàn)突變會(huì)導(dǎo)致組蛋白抑制酶PRC2。PRC2是通過壓縮包裝基因使它們失活。然而如果PRC2自身被組蛋白突變所抑制，這個(gè)沉默作用也就失去了。Lewis說：“這導(dǎo)致異常的基因表達(dá)?！?/p>

基因沉默是不可缺少的。盡管幾乎所有的人類細(xì)胞類型包含20,000個(gè)基因，但Lewis說“大部分在任何給定的細(xì)胞類型中是關(guān)閉的，因?yàn)樗鼈兪前b起來的，不能作為蛋白質(zhì)翻譯的模板?！?/p>

在目前的研究中，Lewis和同事顯示了組蛋白突變的非凡力量。他說：“沒有人曾想過單一的組蛋白突變會(huì)導(dǎo)致癌癥，因?yàn)槟銖拿總€(gè)雙親中獲得15份組蛋白的基因。其它基因可能會(huì)補(bǔ)償單基因的突變。”

在2014年，Lewis和他的同事發(fā)現(xiàn)，組蛋白在K27未知的突變會(huì)阻斷神經(jīng)干細(xì)胞的分化，使其保持一種容易失控生長的原始狀態(tài)。

不久之后，在英國的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)百分之九十五的成軟骨細(xì)胞瘤——青少年中罕見的骨髓癌在組蛋白基因的K36位點(diǎn)包含了一個(gè)相似的突變。

這篇新的Science上的研究主要集中在K36突變，它阻止了可以形成軟骨、骨和脂肪的干細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化。當(dāng)研究人員把突變插入到小鼠，產(chǎn)生了一個(gè)未分化的小兒肉瘤（結(jié)締組織）的癌癥，這可能是由于K36突變引起的干細(xì)胞發(fā)育的阻滯。

Lewis和他來自于Rockefeller 和McGill大學(xué)的同事還篩查了未分化肉瘤的人體組織，在百分之二十的樣品中有相同的K36的突變。Lewis說：“我們從小鼠中學(xué)習(xí)到的反應(yīng)在人類疾病中，這并不僅僅是一些小鼠中奇怪的假象?！?/span>

盡管一些基因突變本身足以引起癌癥。但這是第一次證明了組蛋白的基因突變會(huì)引起癌癥。Lewis說結(jié)果是讓人吃驚的：“因?yàn)橛?9個(gè)完整的組蛋白基因，而其它在成年人腫瘤中存在的突變都沒有。這就是我們說的顯性失活，就像一個(gè)爛蘋果爛掉一籮筐。這些是非常強(qiáng)的突變?！?/p>

關(guān)于特定癌癥的基礎(chǔ)知識(shí)對(duì)開始藥物測(cè)試時(shí)必不可少的。Lewis說：“除非你有這個(gè)模型，你要從哪里開始？”

Lewis說：“涉及組蛋白突變的酶和很多常見的癌癥有關(guān)?！彼c制藥公司合作來找出突變組蛋白是如何抑制這種酶的。

一個(gè)抑制PRC2的藥物或許能夠抑制該酶過度活化的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

Lewis指出組蛋白修飾可與其它機(jī)制共同發(fā)揮作用，因此除了癌癥，它對(duì)于更廣泛地理解人類的發(fā)育很重要。