癌癥免疫療法是一種直接針對(duì)人類(lèi)機(jī)體免疫系統(tǒng)，而并非直接對(duì)腫瘤進(jìn)行作用的新型療法，該療法已經(jīng)有30多年歷史了，其是通過(guò)利用患者自身的抵抗力來(lái)殺滅腫瘤細(xì)胞達(dá)到抵御癌癥的目的，是近年來(lái)腫瘤治療的一個(gè)新方向，也是當(dāng)前癌癥研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)之一。
如今，治療癌癥的免疫療法是人們非常關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域，那么近年來(lái)癌癥免疫療法研究領(lǐng)域又有哪些突破性的研究成果呢？ 本文中小編盤(pán)點(diǎn)了CNS近期癌癥免疫療法相關(guān)的研究成果，與各位一起學(xué)習(xí)！
【1】Nature：癌癥免疫療法 “新燃料”——微生物群！
doi:10.1038/nrc.2017.13
近日，發(fā)表在Nature Reviews Cancer雜志上的一篇綜述文章再次將微生物群與癌癥治療聯(lián)系起來(lái)。作者們回顧了微生物群調(diào)節(jié)化療、放療以及免疫治療的重要研究進(jìn)展。他們認(rèn)為，在癌癥和其它疾病中靶向微生物群可能會(huì)成為精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化醫(yī)療的下一個(gè)前沿方向之一。
3月17日，美國(guó)NIH的兩位科學(xué)家在Nature Reviews Cancer雜志上在線發(fā)表了一篇題為'Microbiota： a key orchestrator of cancer therapy'的綜述文章。作者們回顧了微生物群調(diào)節(jié)化療、放療以及免疫治療的重要研究進(jìn)展，討論了參與癌癥治療調(diào)節(jié)的微生物種類(lèi)、作用機(jī)制，以及通過(guò)靶向微生物群提高抗癌功效的可能性。
微生物群由共生細(xì)菌和生活在宿主上皮屏障上的其它微生物組成，影響著大量的生理功能，包括維持屏障的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)新陳代謝、造血作用、炎癥、免疫力等。微生物群也參與了癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。近期，不斷積累的研究表明，微生物群，尤其是腸道微生物群能夠調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)癌癥療法的響應(yīng)以及對(duì)毒副作用的敏感性。
【2】Science：癌癥免疫療法新突破！PD-1阻斷療法激活的T細(xì)胞還需依賴(lài)CD28共刺激
doi：10.1126/science.aaf0683
阻斷PD-1通路的抗癌藥物（也被稱(chēng)作免疫檢查點(diǎn)抑制劑）如今被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用來(lái)治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌癥。這些藥物經(jīng)常被描述為在功障礙的T細(xì)胞表面上“松開(kāi)制動(dòng)器”。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院埃默里疫苗中心和溫希普癌癥研究所（Winship Cancer Institute）的研究人員證實(shí)，即便松開(kāi)強(qiáng)加在PD-1上的制動(dòng)器，這些腫瘤特異性的T細(xì)胞仍然需要“燃料”進(jìn)行增殖和恢復(fù)有效的免疫反應(yīng)。這種燃料來(lái)自基于CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相關(guān)研究結(jié)果于2017年3月9日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。
盡管PD-1靶向藥物取得成功，但是很多病人的腫瘤并不對(duì)它們作出反應(yīng)。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)表明存在于T細(xì)胞表面上的CD28可能是一種能夠預(yù)測(cè)PD-1靶向藥物是否有效的臨床生物標(biāo)志物。此外，對(duì)CD28的需求提示著共刺激可能在一些病人體內(nèi)丟失了，這可能有助指導(dǎo)設(shè)計(jì)組合療法。
【3】Science子刊：揭示出癌癥免疫療法新靶標(biāo)---TNFR2
doi：10.1126/scisignal.aaf8608
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員發(fā)現(xiàn)新的證據(jù)證實(shí)腫瘤壞死因子受體II（TNFR2）可能是免疫腫瘤學(xué)療法（誘導(dǎo)病人免疫系統(tǒng)抵抗癌癥）的一種主要靶標(biāo)。TNFR2在很多類(lèi)型的癌細(xì)胞和免疫抑制性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的表面上表達(dá)。Treg細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中，抑制免疫系統(tǒng)活性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年1月17日那期Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting TNFR2 with antagonistic antibodies inhibits proliferation of ovarian cancer cells and tumor-associated Tregs”。
論文通信作者、MGH免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Denise Faustman博士說(shuō)，“一段時(shí)間以來(lái)，我們已知TNFR2在腫瘤微環(huán)境（特別是非常重要的Treg細(xì)胞群體）中高度表達(dá)，但是我們?nèi)缃裾_(kāi)始理解通過(guò)細(xì)胞表面癌基因TNFR2靶向癌細(xì)胞的潛在療效?！?/p>
抗體療法成為治療癌癥的一個(gè)主要方法。在表達(dá)細(xì)胞表面癌基因的癌癥（如HER2陽(yáng)性乳腺癌）中，使用靶向癌基因的抗體能夠高度有效地阻斷通過(guò)這些分子傳遞的生長(zhǎng)信號(hào)。不幸的是，HER2等癌基因并不在所有的癌癥中廣泛地表達(dá)。近年來(lái)，人們開(kāi)發(fā)出另一種基于抗體的療法：靶向病人的免疫系統(tǒng)，而不是腫瘤本身。
【4】Cancer Cell：癌癥免疫療法新突破！
doi：10.1016/j.ccell.2016.05.001
癌癥免疫療法是一種通過(guò)促進(jìn)患者機(jī)體免疫系統(tǒng)靶向作用并且摧毀腫瘤細(xì)胞的能力，目前和癌癥免疫療法相關(guān)的許多藥物已經(jīng)被用來(lái)治療黑色素瘤、肺癌、腎臟癌癥等，而且很多藥物在臨床試驗(yàn)中都發(fā)現(xiàn)可以治療其它疾病。目前開(kāi)發(fā)可以操控機(jī)體免疫系統(tǒng)的藥物還面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，在進(jìn)行多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性療法后，前期在細(xì)胞和動(dòng)物機(jī)體中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)給研究者們帶來(lái)了可喜的結(jié)果，然而其所涉及的藥物或許并不能夠在臨床試驗(yàn)中使用。
在眾多的癌癥免疫療法中有一種可以靶向作用CD40蛋白的抗體藥物，CD40是一種位于特定免疫細(xì)胞表面且可以激活免疫細(xì)胞發(fā)揮功能的特殊蛋白。來(lái)自洛克菲勒大學(xué)的研究人員Rony Dahan表示，激活CD40的抗體在動(dòng)物模型試驗(yàn)中表現(xiàn)出了巨大的潛力，但在多個(gè)國(guó)際上進(jìn)行的試驗(yàn)中我們卻看到了希望和實(shí)際臨床效力之間的巨大差距。
如今刊登在Cancer Cell雜志上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，研究者Rony Dahan就和其同事開(kāi)發(fā)了一種新型的小鼠模型，該模型就可以幫助研究者來(lái)評(píng)估CD40抗體藥物的功效，當(dāng)然相關(guān)的研究結(jié)果或許也適用于人類(lèi)機(jī)體。
【5】Nature：癌癥免疫療法重大突破！利用人體抗病毒反應(yīng)抵抗癌癥
doi：10.1038/nature18300
在一項(xiàng)新的研究中，德國(guó)研究人員開(kāi)發(fā)出一種抵抗癌癥的特洛伊木馬方法：將病毒模擬物導(dǎo)入人體，讓人體發(fā)起抗病毒免疫攻擊。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy”。
這種旨在激發(fā)人體自身的免疫防御抵抗疾病的治療方法迄今為止只在三名癌癥患者體內(nèi)進(jìn)行過(guò)測(cè)試，代表著免疫療法取得的最新進(jìn)展。
這種在實(shí)驗(yàn)室制造出來(lái)的特洛伊木馬（即病毒模擬物）是由含有癌癥RNA---一種基因編碼形式--的納米顆粒組成的，而且這些納米顆粒是由脂肪酸膜包被著的。
將這些納米顆粒注射進(jìn)病人體內(nèi)來(lái)模擬病毒入侵，它們隨后潛入特定的被稱(chēng)作樹(shù)突細(xì)胞的免疫細(xì)胞中。
【6】Science：癌癥免疫療法的“七大關(guān)鍵因素”
DOI： 10.1126/science.aaf2834
免疫療法對(duì)臨床癌癥治療的影響正在迅速攀升。然而，不同的免疫療法解決的是癌癥-免疫系統(tǒng)交互作用中的不同問(wèn)題。那么，對(duì)每個(gè)病人而言，究竟哪種療法最有效呢？5月6日，在線發(fā)表于Science上的題為“The cancer immunogram”的文章中，作者們提出了個(gè)體中癌癥與免疫系統(tǒng)不同互相作用的框架。他們的目標(biāo)是聚焦生物標(biāo)志物研究，幫助指導(dǎo)治療選擇。
癌癥免疫交互作用的結(jié)果依賴(lài)于大量的參數(shù)，如T細(xì)胞抑制機(jī)制等；這些參數(shù)的“值”在不同的患者之間差異很大?；诎┌Y-免疫交互作用的多因子特性，生物標(biāo)志物檢測(cè)的聯(lián)合使用成為一種必然的需要。
這篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T細(xì)胞活性是人類(lèi)腫瘤中的最終效應(yīng)機(jī)制。這絕不意味著腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的抑制、微生物組的調(diào)節(jié)等沒(méi)有價(jià)值。作者們假設(shè)癌癥免疫療法的療效最終與增強(qiáng)的T細(xì)胞活性相關(guān)。未來(lái)的研究將驗(yàn)證這一假設(shè)是否正確。
【7】Nat Commun：基于納米顆粒的組合免疫療法對(duì)致命性癌癥發(fā)起三重打擊
doi：10.1038/ncomms12499
在過(guò)去幾年，調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)抵抗疾病的癌癥療法已讓人們產(chǎn)生大量興趣。一種被稱(chēng)作檢查點(diǎn)阻斷的免疫療法特別是有希望的。不過(guò)，盡管檢查點(diǎn)阻斷已取得一些顯著的成功，但是這種療法對(duì)一些最為致命的腫瘤幾乎沒(méi)有什么效果。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)芝加哥大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)出一種獨(dú)創(chuàng)性的方法來(lái)促進(jìn)檢查點(diǎn)阻斷發(fā)揮出更為強(qiáng)大的作用。這種療法為有效地治療結(jié)腸癌和肺癌等難治的轉(zhuǎn)移性癌癥提供希望。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月17日在線發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“Core-shell nanoscale coordination polymers combine chemotherapy and photodynamic therapy to potentiate checkpoint blockade cancer immunotherapy”。
論文通信作者、芝加哥大學(xué)化學(xué)教授Wenbin Lin說(shuō)，“在癌癥領(lǐng)域開(kāi)展研究的每個(gè)人正在試圖找出增強(qiáng)檢查點(diǎn)阻斷免疫療法療效的方法。在這項(xiàng)研究中，我們能夠做到這一點(diǎn)。”
【8】Nature子刊：癌癥放射免疫療法迎來(lái)“希望之星”
最近，美國(guó)Los Alamos國(guó)家實(shí)驗(yàn)室（LANL）等機(jī)構(gòu)的科研人員采用X-射線吸收光譜（XAS）和分子動(dòng)力學(xué)密度泛函理論，成功地解析了Ac在濃鹽酸溶液中的螯合形態(tài)，為研究Ac在多種條件下的化學(xué)行為提供了基礎(chǔ)，并為將Ac應(yīng)用于靶向α粒子療法開(kāi)發(fā)提供了寶貴的信息。
放射免疫療法（RIT）近年來(lái)隨著單克隆抗體技術(shù)的進(jìn)步而發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)“靶向”放療手段。它通過(guò)將放射性同位素結(jié)合到靶向特定腫瘤的單克隆抗體上，從而專(zhuān)一性地殺傷腫瘤，并盡量少得傷及健康組織。目前，已有兩種這樣的療法被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，即通過(guò)CD20靶向非霍奇金淋巴瘤（NHL），并通過(guò)釔-90（Y-90）和碘-131（I-131）的β衰變殺傷癌細(xì)胞的Zevalin和Bexxar兩種藥物。
盡管在治療像NHL這種血液腫瘤方面取得了突破，然而基于β衰變的RIT在應(yīng)對(duì)實(shí)體瘤上卻幾乎無(wú)能為力。這很可能是因?yàn)楫a(chǎn)生自由電子的β衰變所釋放的能量通常會(huì)輻射到較遠(yuǎn)的距離，可達(dá)數(shù)毫米，從而不能集中殺傷抗體所在病灶處的腫瘤實(shí)體，反而會(huì)傷及周?chē)慕】到M織。
【9】Nature：T細(xì)胞通過(guò)PD-1實(shí)現(xiàn)復(fù)活之路 或?yàn)榘┌Y免疫療法開(kāi)發(fā)提供思路
doi：10.1038/nature19330
阻斷抑制性PD-1通路的癌癥免疫治療藥物在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)可以成功發(fā)揮作用，而且目前FDA也已經(jīng)批準(zhǔn)癌癥免疫治療藥物可以用于治療黑色素瘤、肺癌及膀胱癌，然而很多病人機(jī)體的腫瘤似乎對(duì)這些藥物并沒(méi)有什么反應(yīng)。如今刊登于國(guó)際雜志Nature上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來(lái)自埃默里疫苗中心的科學(xué)家通過(guò)研究揭示了，當(dāng)被PD-1阻斷制劑再次激活時(shí)，可以有效區(qū)分覺(jué)醒T細(xì)胞亞群的分子特性。研究者希望這項(xiàng)研究或可幫助優(yōu)化靶向PD-1藥物的療法，同時(shí)研究人員對(duì)慢性病毒感染的小鼠進(jìn)行研究，他們也首次發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞耗竭的系統(tǒng)及PD-1的免疫制動(dòng)功能。
PD-1阻斷制劑，比如納武單抗（Nivolumab）、Keytruda(pembrolizumab)及藥物atezolizumab，其屬于檢查點(diǎn)抑制劑一類(lèi)的藥物，很多癌癥研究者都盡力去研究如何通過(guò)將這些藥物與其它類(lèi)型藥物結(jié)合來(lái)增強(qiáng)其藥物的活性。Rafi Ahmed博士說(shuō)道，當(dāng)PD-1的抑制作用被移除后，如果我們清楚地知道擴(kuò)張的T細(xì)胞表面的標(biāo)志物的話(huà)，這或許就可以幫助促進(jìn)我們來(lái)設(shè)計(jì)新型的組合性療法。
【10】Nat Immunol：解析T細(xì)胞分裂機(jī)制或幫助改善癌癥免疫療法
doi：10.1038/ni.3438
當(dāng)T細(xì)胞分裂為兩個(gè)子代細(xì)胞時(shí)，控制蛋白產(chǎn)生的酶類(lèi)mTORC1的活性就會(huì)不均勻地分割到兩個(gè)攜帶不同特性的子代細(xì)胞中，近日，來(lái)自約翰霍普金斯基墨爾癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ）的研究人員通過(guò)利用實(shí)驗(yàn)室生長(zhǎng)的細(xì)胞和特殊培養(yǎng)的小鼠就揭示了上述機(jī)制，該研究或可幫助開(kāi)發(fā)新方法來(lái)增強(qiáng)癌癥的免疫療法，同時(shí)也將幫助研究干細(xì)胞的分化機(jī)制。
相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Nature Immunology上，研究者表示，mTORC1的不均勻分配可以對(duì)子代細(xì)胞重編程，以便其中一種子代細(xì)胞可以轉(zhuǎn)變成為免疫系統(tǒng)中的活性殺傷T細(xì)胞，而另外一種子代細(xì)胞則會(huì)變成記憶T細(xì)胞，來(lái)為機(jī)體提供長(zhǎng)效的保護(hù)作用。
文章中，研究者對(duì)小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)T細(xì)胞母細(xì)胞遭遇威脅或分裂時(shí)，其中一個(gè)子代細(xì)胞相比另一個(gè)子代細(xì)胞而言就會(huì)更多地遺傳mTORC1的活性；兩個(gè)子代細(xì)胞間mTORC1活性水平的差異往往會(huì)發(fā)生改變，2-3倍有時(shí)候甚至達(dá)到10倍，而這主要依賴(lài)于細(xì)胞群體的水平。研究者表示，這種不對(duì)稱(chēng)分布似乎可以改變每一個(gè)子代細(xì)胞中能量和利用和其它代謝活性，從而使得具有較高活性的子代細(xì)胞可以轉(zhuǎn)變成為活性免疫系統(tǒng)的“殺手”細(xì)胞，即效應(yīng)T細(xì)胞，而較低火星的子代細(xì)胞則會(huì)成為記憶T細(xì)胞。
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