一直以來人們都認(rèn)為，巨噬細(xì)胞起源于骨髓，并在周身循環(huán)，對(duì)細(xì)胞殘片和外來異物展開吞噬。近年來，不斷有研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞還在一些器官中常駐，并發(fā)揮著特殊功能。例如，巨噬細(xì)胞參與脂肪組織中的發(fā)熱調(diào)節(jié)，脾臟和肝臟中的鐵元素回收以及大腦中的突觸修剪。這些非常規(guī)活動(dòng)表明巨噬細(xì)胞有著極強(qiáng)的功能多樣性[1]。
這次令人驚訝是，麻省總醫(yī)院研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞還是幫助心臟正常跳動(dòng)的關(guān)鍵因素！更讓人驚訝的是，科學(xué)家們并沒有發(fā)現(xiàn)心臟要如此有求于巨噬細(xì)胞的原因。最新研究成果發(fā)表在4月20日的《Cell》雜志上[2]。
心臟是維持人體血液循環(huán)的主要?jiǎng)恿ζ鞴伲阅苡幸?guī)律地收縮和舒張，很大程度上依賴于竇房結(jié)（人體原裝的心臟起搏器）發(fā)出的電沖動(dòng)。電沖動(dòng)從竇房結(jié)（SA）發(fā)出，一邊傳導(dǎo)到心房?。ˋM），一邊通過房室結(jié)（AV），傳達(dá)到心室?。╒M）。心房肌和心室肌按照一定的節(jié)律性收縮，心臟才能有效地發(fā)揮泵血的作用。
心臟電信號(hào)傳導(dǎo)通路
房室結(jié)作為心房和心室之間唯一的電沖動(dòng)傳導(dǎo)通道，在心臟的電信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。臨床上，房室傳導(dǎo)阻滯可導(dǎo)致心律失常，使心臟不能正常收縮和泵血，患者出現(xiàn)意識(shí)喪失、抽搐，嚴(yán)重者可致猝死[3]。因此，房室傳導(dǎo)阻滯也是心臟起搏器植入治療的主要病因。但目前高達(dá)60％房室阻滯病例的發(fā)生原因是未知的[4]。
在因心律失常而導(dǎo)致的猝死及心力衰竭、心肌梗死的相關(guān)病例中，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在數(shù)量和表型上的異常變化[5]。此外，心臟的其他炎性疾病比如查加斯?。ㄒ环N人獸共患的寄生原蟲病，可在人體心臟中繁殖導(dǎo)致感染者猝死）和心肌炎，也會(huì)引起心臟電信號(hào)傳導(dǎo)異常，這就讓身在其中的巨噬細(xì)胞有點(diǎn)「瓜田李下」了。
心臟中具有大量常駐的巨噬細(xì)胞，它們穿梭于肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。尤其是在房室結(jié)節(jié)點(diǎn)中，巨噬細(xì)胞更為豐富。有研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞能夠愈合心臟中損傷的組織[5]，但這仍不能解釋巨噬細(xì)胞為何常駐于正常心臟之中。那到底巨噬細(xì)胞對(duì)于正常的心臟功能有沒有特殊作用呢？
人類房室結(jié)（AV）中的巨噬細(xì)胞，心肌細(xì)胞（紅色）周圍密集散布著巨噬細(xì)胞（綠色）
研究人員先是通過免疫熒光分析，發(fā)現(xiàn)心臟中常駐的巨噬細(xì)胞具有Cx43蛋白的特異性表達(dá)。Cx43是一種細(xì)胞間隙連接蛋白，連接兩個(gè)相鄰細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，以使其能夠傳遞信號(hào)。研究人員通過電子顯微鏡也觀察到了房室結(jié)巨噬細(xì)胞與相鄰心肌細(xì)胞之間直接的膜-膜接觸。
巨噬細(xì)胞與心肌細(xì)胞這么親密的接觸，意味著一定存在點(diǎn)什么！為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，研究人員將心臟巨噬細(xì)胞與小鼠心肌細(xì)胞共同培養(yǎng)，然后記錄跳動(dòng)的心肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的膜電位。數(shù)據(jù)顯示巨噬細(xì)胞動(dòng)作電位與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位保持同步。
這還不能說明什么，萬一巨噬細(xì)胞只是被動(dòng)同步的旁觀者呢。為了排除這種可能，研究人員嘗試在巨噬細(xì)胞中表達(dá)光激活蛋白，這樣就可以通過光照實(shí)現(xiàn)對(duì)其膜電位變化的控制。進(jìn)一步的數(shù)學(xué)建模分析證明，巨噬細(xì)胞可以通過Cx43蛋白連接到心肌細(xì)胞，對(duì)心肌細(xì)胞的電信號(hào)產(chǎn)生推動(dòng)作用，幫助心肌完成收縮和泵血。也就是說，巨噬細(xì)胞在二者的關(guān)系中，并不是被影響者，而是巨噬細(xì)胞幫助了心臟跳動(dòng)！
巨噬細(xì)胞“連接”心臟細(xì)胞，推動(dòng)電信號(hào)，幫助心肌細(xì)胞收縮和心臟泵血
如果切斷巨噬細(xì)胞與心肌細(xì)胞的聯(lián)系，又會(huì)出現(xiàn)什么后果呢？研究人員通過一系列的對(duì)照試驗(yàn)，分析了巨噬細(xì)胞對(duì)心臟跳動(dòng)的影響。有趣的是，在房室結(jié)巨噬細(xì)胞缺失和Cx43蛋白被抑制的小鼠實(shí)驗(yàn)中，小鼠的心電圖都出現(xiàn)了明顯的異常（PR間隔和房室結(jié)有效不應(yīng)期出現(xiàn)了延長），通過房室結(jié)的信號(hào)傳導(dǎo)也顯著減慢。
也就是說，沒了巨噬細(xì)胞的參與，房室結(jié)的電信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)出現(xiàn)阻滯，原本健康的心臟跳動(dòng)，就會(huì)出現(xiàn)異常?？此仆昝赖男呐K電信號(hào)傳導(dǎo)通路，為什么還額外需要巨噬細(xì)胞的幫助？文章表示具體原因還不得而知[2]。
不過可以確定的是，巨噬細(xì)胞是心臟電信號(hào)傳遞通路的重要參與者，其數(shù)量或功能的變化可能導(dǎo)致心律異常。研究人員推測，巨噬細(xì)胞也有可能在房室結(jié)以外的傳導(dǎo)異常中「承擔(dān)責(zé)任」，包括心房顫動(dòng)和局部缺血引起的室性心律失常。
了解巨噬細(xì)胞對(duì)正常心臟傳導(dǎo)和心律異常的貢獻(xiàn)可能會(huì)產(chǎn)生新的病理生理學(xué)觀點(diǎn)，并提出重點(diǎn)調(diào)控巨噬細(xì)胞的新型治療策略。研究團(tuán)隊(duì)也正在探索巨噬細(xì)胞在健康心臟和信號(hào)傳導(dǎo)常見疾病中的具體作用[6]。
研究人員稱，如果巨噬細(xì)胞確實(shí)在疾病中發(fā)揮作用，那么它可以開辟新的治療方向，因?yàn)檫@些免疫細(xì)胞自然狀態(tài)下就要吞噬外來的異物，因此容易被靶向[7]。
[1] Davies, L.C., Jenkins, S.J., Allen, J.E., and Taylor, P.R.Nat. Immunol. 2013; 14: 986–995
[2] http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30412-9
[3] Arrhythmias, sudden death and syncope.Rubart, M. and Zipes, D.P.: 909–921
[4] The aetiology of complete heart-block.Zoob, M. and Smith, K.S.BMJ. 1963; 2: 1149–1153
[5] Leukocyte behavior in atherosclerosis, myocardial infarction, and heart failure.Swirski, F.K. and Nahrendorf, M.Science. 2013; 339: 161–166
[6] http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2088
[7] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170420141857.htm
聯(lián)系客服
