蘇州大學教授用癌細胞重組納米疫苗，8只受試小鼠全部實現(xiàn)肺癌預防痊愈！最快一天制備，比CAR-T更便宜...
劉密目前是蘇州大學藥學院藥劑系特聘教授，近日，他和團隊研發(fā)出一款納米疫苗， 在小鼠癌癥模型中對小鼠肺癌和黑色素瘤的預防痊愈率分別為 100% 和 70%。 他告訴 DeepTech，其關于臨床應用的初步設想是，把患者的腫瘤組織取出來后，從醫(yī)院寄到藥廠，然后做好疫苗之后再給寄回醫(yī)院，患者在醫(yī)院直接就能接種。相比 CAR-T 等技術，納米疫苗不僅更方便，價格也會更便宜。 9 月 18 日，相關論文以為題《腫瘤組織或細胞全細胞組分納米疫苗對癌癥的免疫治療和預防作用》（Immunotherapy and Prevention of Cancer by Nanovaccines Loaded withWhole-Cell Components of Tumor Tissues or Cells）發(fā)表在 Advanced Materials 上。 最近幾年，癌癥免疫治療研究非常火熱。2018 年，有兩位科學家憑借癌癥免疫治療的成果獲得諾貝爾獎，這一癌癥免疫治療方法便是免疫檢查點抑制劑。 每個人體內(nèi)幾乎都有一定數(shù)量的癌細胞，但絕大部分人并不會患癌，主要原因在于免疫免疫系統(tǒng)承擔著 “體內(nèi)警察” 作用，它時刻監(jiān)視著所有細胞，一旦細胞發(fā)生癌變或者突變，免疫系統(tǒng)就會除掉癌變細胞。因此，免疫系統(tǒng)也是人體自帶的保護系統(tǒng)。 但是在某些情況下，一旦免疫系統(tǒng)的監(jiān)視功能發(fā)生紊亂，癌細胞不能得到有效控制，就會進行極速增殖，進而導致癌癥。 從免疫學角度來說，人體自身有很多機制來控制癌癥，這些機制通過激活免疫系統(tǒng)來發(fā)揮作用。 以開車做比喻，在免疫系統(tǒng)中，剎車相當于免疫檢查點，松開剎車相當于使用免疫檢查點抑制劑。 當免疫系統(tǒng)去攻擊癌細胞等異常細胞時，為了不誤傷其他細胞，它會及時 “踩剎車”，這也是癌癥發(fā)生過程中的重要步驟。 而在 2018 年，以免疫檢查點抑制劑成果斬獲諾獎的兩位科學家，等于把剎車給松開。而癌癥疫苗則可起到油門作用，它能激活人體免疫系統(tǒng)。 松開剎車的同時，如果再加上油門效果會更好。注射癌癥疫苗，則相當于踩上油門讓車跑得更快，從而更好更快地識別和殺滅癌細胞。這也是從宏觀角度來看在癌癥免疫治療時，癌癥疫苗和免疫檢查點抑制劑的區(qū)別。 目前只有兩款癌癥疫苗已經(jīng)獲批上市，一款為基于 HPV 病毒的預防性癌癥疫苗宮頸癌疫苗，另外一款為在美國上市的用于治療前列腺癌的疫苗。宮頸癌疫苗預防由 HPV 病毒引起的宮頸癌等效果很好，但是對跟 HPV 病毒無關的癌癥無效。已上市的前列腺癌疫苗基于前列腺癌特異性抗原，也僅適用于前列腺癌。 此前，癌癥免疫治療主要挑戰(zhàn)是，每種癌癥都存在異質(zhì)性，即癌細胞在擴增過程中都在突變。疫苗的價值在于讓免疫系統(tǒng)認識突變，這時就必須通過抗原識別來實現(xiàn)。 抗原好比是一張條形碼，免疫系統(tǒng)看到抗原之后，就會識別出來這是癌細胞進而會去殺滅它。但是，癌細胞里有很多抗原，癌細胞們個個都不一樣，這也是此前很少有癌癥疫苗成功上市的原因。即便已有癌癥疫苗上市，也并非基于癌細胞全細胞組分，而是基于病毒或者部分特異性抗原。 2017 年，哈佛大學醫(yī)學院一位教授發(fā)表論文稱，他們把腫瘤組織內(nèi)的幾個癌細胞取出來之后做全 基因組測序分析，然后跟機體正常的細胞做對比，目的是想查找癌細胞和正常細胞里相比有哪些突變。 然后，他們根據(jù)這些突變重新在體外合成抗原，再給病人注射到體內(nèi)，即作為抗原疫苗使用。該成果固然有一定先進性，但是費時費力又費錢，而且使用了很多高新技術，所以價格較昂貴一般人用不起。 取之于癌，用之于癌 這時劉密就想，癌細胞或腫瘤組織本身就是最好的抗原庫，那么用腫瘤組織或整個癌細胞的全細胞組分應該是最好的癌癥疫苗制備原料。 要知道，在前文那位教授的成果中，盡管他從整個腫瘤組織中取出來了幾個癌細胞，但是腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境非常復雜，比如在腫瘤邊緣和腫瘤內(nèi)部，它們的癌細胞突變和抗原可能都不一樣。 盡管這位教授找出來的幾個抗原，讓幾位病人獲得痊愈，但并不是對每位病人都有效。而是必須進行個人定制，因為在每位患者的腫瘤內(nèi)部，各個小部分之間的抗原都不一樣，因此無法發(fā)揮疫苗的最大功能。 但是，腫瘤組織本身就是最好的疫苗制備來源，難點在于制備時由于技術限制在之前只能使用水溶性抗原，因此無法最大程度發(fā)揮疫苗的功效。 劉密的想法是用 8M 尿素，把非水溶性的部分以及抗原都增溶之后變成水溶，然后把水溶性部分和水溶性部分都負載于納米粒內(nèi)外以制備納米疫苗。 因為只有變?yōu)樗苄?，才能負載到納米疫苗里，并作出癌細胞全組分的納米疫苗。 圖 | 納米疫苗的制備和納米疫苗誘導的腫瘤特異性免疫反應的簡要示意圖（來源：受訪者） 在此前其他研究中，有科學家直接把腫瘤細胞裂解，然后分離出水溶性組分并直接注射去刺激免疫系統(tǒng)，但該方法臨床效果不是很好。 直接裂解分離后得到的都是水溶性組分，因此無法透過細胞膜，也無法進入抗原提呈細胞。 而在激活的過程中，必須先進入抗原提呈細胞，然后再激活 T 細胞才能激活免疫反應。 而某種物質(zhì)要想進入細胞，必須是脂溶性，因為細胞膜是脂溶性的，那么這時水溶性的蛋白或者多肽組分進入不了細胞，由于無法進入細胞，因此也無法有效激活免疫系統(tǒng)。 作為免疫系統(tǒng)最 “忠誠” 也是最重要的抗原提呈細胞，它特別喜歡吞噬納米大小的物質(zhì)，尤其是 100~500 納米之間的物質(zhì)。 而人 體本身有很多細胞分泌顆粒，各種細胞間交流的這些分泌顆粒都是納米級的，這些都能被人體免疫系統(tǒng)吞噬。 基于此，劉密把納米疫苗做成 300 納米左右的大小，這樣即可從體積上模擬體內(nèi)的分泌顆粒。 由于抗癌提呈細胞特別喜歡吞噬納米疫苗，納米疫苗進入細胞之后，就能釋放抗原并激活人體免疫系統(tǒng)。 如果不把它重組成納米大小，雖然抗原仍然存在，但是它無法有效被細胞吞噬進去，這樣就無法激活免疫系統(tǒng)。 原來只是單純把癌細胞裂解，然后把組分提取出來，再去激活免疫系統(tǒng)的話，這種效果較差，因為抗原無有效途徑進入細胞。 激活抗原的過程比較復雜，必須多個信號都同時存在才行，所以在納米疫苗中佐劑的加入可以有效增強抗原激活免疫系統(tǒng)的效率。 如果單純只有抗原，激活的效果比較交叉。 所以，劉密將抗原和佐劑共遞送增強納米疫苗的激活功效，相當于讓它記憶更深刻一點，這樣它的免疫反應會更強。 做完這一疫苗之后，他和團隊在小鼠上做了預防性實驗和治療性實驗。 在小鼠模型上的預防性實驗中， 納 米疫苗可對肺癌做到 100% 的預防，可對黑色素瘤做到大約 70% 的預防。 在小鼠模型上的治療性試驗中，納米疫苗對黑色素瘤和三陰性乳腺癌均有較好的治療效果，但是對黑素瘤的治療效果比三陰性乳腺癌的更好一些。 圖 | 納米疫苗預防肺癌和黑色素瘤實驗結(jié)果（來源： 受訪者） 只要把癌腫瘤組織取出來，就能做成納米疫苗。在實驗中為了驗證絕大部分癌癥都可使用這種方法，他們選擇了幾種不同的癌癥。 選擇肺癌是因為肺癌在中國多發(fā)。選擇黑色素瘤和乳腺癌，是因為這兩種癌癥發(fā)病是腫瘤組織獲取較為容易。 取腫瘤組織的難度各不相同，比如黑色素瘤其實是一種皮膚癌，它就在皮膚表面，取的時候較為容易。而目前黑色素瘤可采取手術治療，當把腫瘤塊切出來后，它可能會復發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移，有時沒有切干凈的腫瘤周圍，又會慢慢長起新腫瘤。 那么，當把腫瘤組織切出來之后，即可做成納米疫苗，然后注射到患者體內(nèi)， 一是可以預防復發(fā)，二是可以預防轉(zhuǎn)移 。而且，如果將本次成果結(jié)合 PD-1 抗體，那么即可起到協(xié)同效應，患者也能得到更高的治愈率。 圖 | 納米疫苗在小鼠模型中治療黑色素瘤的實驗結(jié)果（來源： 受訪者） 劉密表示，一款研發(fā)中的藥物，如果想上市或?qū)崿F(xiàn)市場化，那么疫苗所含的成分要越簡單越好，這樣更容易制備 和做質(zhì)量控制。因此這款納米疫苗在設計時，全部使用 FDA 已批準的藥用材料，因此安全性有保證，制備也比較快捷。 如果不凍干的話一天就能完成制備，如果凍干大概需要 三四天完成制備， 這種速度也有利于癌癥病人快速獲得所需疫苗藥物。 圖 | 納米疫苗治療后小鼠的T細胞和腫瘤微環(huán)境分析（來源： 受訪者） 目前，劉密已經(jīng)申請 10 項專利。其中， 五項是國際發(fā)明專利，五項是國內(nèi)專利。 一款藥物研發(fā)過程漫長，在小鼠實驗中有效只是第一步，還需要完成各項申報后開展多期臨床實驗才能證明藥物真正有效。 目前只是走完了第一步，后面還有很長的過程。同時他也在和藥企接觸，希望能盡快開展臨床試驗。 圖 | 納米疫苗治療后的小鼠黑色素瘤腫瘤微環(huán)境中的B細胞聚集以及多種免疫細胞形成的三級淋巴結(jié)構(gòu)（來源： 受訪者） 劉密告訴 DeepTech，2010 年他碩士畢業(yè)于北京大學藥學院，2014 年在蘇黎世瑞士聯(lián)邦理工學院（ETH Zürich）藥學院藥劑系獲得博士學位。 2014 年年底，他來到哈佛大學醫(yī)學院免疫系進行博士后研究。 四年后，在 2018 年底，他加入蘇州大學藥學院藥劑系，擔任特聘教授和博士生導師。 他表示蘇州城市規(guī)劃和管理理念先進，非常宜居。此外，蘇州大學藥學院近年來不斷引進藥學方面的人才，蘇州市政府也很支持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，蘇州未來有望成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的集聚地和中心。
本站僅提供存儲服務，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權內(nèi)容，請
點擊舉報 。
