Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV），屬皰疹病毒Y亞科，雙股DNA病毒，由衣殼蛋白和類脂質雙分子層構成，于1964年在非洲Burkitt淋巴瘤患者細胞懸液中首次發(fā)現(xiàn)，分EBV1和EBV2兩型。全球90%的成年人EBV抗體陽性[1]，亞洲及發(fā)展中國家首次感染常發(fā)生在兒童，美國和西歐首次感染常發(fā)生在成人。EB病毒感染與多種B淋巴細胞腫瘤有關，包括Burkitt淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤、移植后淋巴細胞增生癥（PTLD）等。
EBV經(jīng)飛沫傳播，感染從口腔上皮細胞開始，具有嗜B淋巴細胞特性，通過病毒外膜糖蛋白gp350/220與B淋巴細胞表面補體分子C3d受體CD21結合，經(jīng)受體介導的細胞內吞作用進入細胞，病毒基因組在末端重復序列作用下由線性轉換為較穩(wěn)定的環(huán)狀結構，在宿主細胞核經(jīng)DNA聚合酶進行復制。病毒基因產(chǎn)物可以激活B細胞使其增殖分裂，該過程被稱為裂解感染。裂解感染時抗原提呈細胞吸附T細胞使其激活，CD4 細胞減少，CD8 細胞增多，多數(shù)被感染細胞凋亡，少數(shù)潛伏進入血液循環(huán)，感染全身淋巴細胞、上皮細胞。在EBV抗原特異性CD8 細胞毒性T細胞介導免疫監(jiān)視下，大部分受感染B細胞維持在潛伏感染狀態(tài)。潛伏感染狀態(tài)下的病毒基因組環(huán)化成附加體，不自主復制。根據(jù)基因表達方式不同，潛伏狀態(tài)分為潛伏I、潛伏II、潛伏III型。當免疫監(jiān)視系統(tǒng)崩潰時，B細胞被激活，EB病毒單克隆增殖和釋放進入組織。少數(shù)EBV感染的B細胞受某些因素影響發(fā)生染色體改變，轉變?yōu)槟[瘤細胞，該過程被稱為惡性轉化。EBV致瘤機制仍不清楚，目前研究集中在EBV編碼的潛伏膜蛋白，包含LMP1、EBNA1、EBNA2、EBNA-3、EBNA-LP等蛋白[2]。
EBV特異性抗原分為潛伏感染時表達的抗原、EBV核抗原（1、2、3A、3B、3C、LP）、潛伏膜蛋白（1、2A、2B）等，以及增殖周期相關抗原、早期抗原（early antigen, EA）、衣殼抗原（viral capsid antigen, VCA）、膜抗原（membrane antigen, MA）。EBV特異性抗體有3類。第一類為抗VCA抗體，分IgM與IgG兩型，IgM在感染早期出現(xiàn)，4～6周內消失，是急性感染可靠指標；IgG在急性感染期出現(xiàn)，2～4周達高峰，輕度下降，持續(xù)終生。第二類為抗EA-IgG，在急性感染晚期出現(xiàn)，20%感染EB病毒但無癥狀的健康人體內EA抗體可持續(xù)存在數(shù)年。第三類為抗EBV核抗原抗體，在癥狀出現(xiàn)2～4個月后（即恢復期晚期）出現(xiàn)，抗EBNA-IgG持續(xù)終身[3]。
除感染B淋巴細胞外，EBV偶爾還可感染NK/T細胞，導致一系列的EBV相關T/NK細胞增生性疾?。‥BV-T/NK-LPD），這種疾病極其罕見，影響兒童和年輕成年人，病死率較高。EBV-T/NK-LPD按照不同的分類標準有不同的分類方式，常見的有2008年WHO分類[4]、2008年日本學者Ohshima分類[5]、2012 EAHP分類[6]、2012亞洲血液學工作組分類[7]、2016年WHO分類[8]。其中2008年日本學者Ohshima等將EBV-T/NK-LPD按照病理狀態(tài)及臨床病程分為4類，EBV相關嗜血細胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）、慢性活躍性EBV感染（chronic active EB virus infection，CAEBV）、系統(tǒng)性未分類型以及種痘水皰病(hydroavaccinifome, HV)樣T淋巴細胞增生癥病譜。HLH預后最差，種痘水皰病樣T淋巴細胞增生癥病譜預后相對較好[5]。本文重點討論CAEBV及HV/種痘水皰病樣T淋巴細胞增生癥病譜（HVL）。
CAEBV好發(fā)于兒童，是由于EBV特異性細胞毒性T細胞功能缺陷，EBV感染活化的T/NK細胞不能及時凋亡，克隆增殖所致。2005年Okano等[9]CAEBV診斷標準如下：持續(xù)或復發(fā)性發(fā)熱、淋巴結腫大、肝脾大，同時有其他系統(tǒng)并發(fā)癥；抗EBV抗體滴度升高；VCA-IgA 和外周血中EBV-DNA拷貝數(shù)增高或檢測到受累組織EBV-DNA陽性；慢性病程不能用其他疾病所解釋。根據(jù)EBV感染外周血的細胞類型不同，CAEBV分2型：T細胞型表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、肝大、淋巴結病和高滴度EB病毒抗體，預后差；NK細胞型表現(xiàn)為蚊蟲叮咬超敏反應（hypersensitivity to mosquito bite，HMB）及相應皮損，外周血或骨髓大顆粒淋巴細胞異常增多伴血漿IgE滴度升高，預后較好。
33% 的CAEBV患者伴有蚊蟲叮咬超敏反應（HMB），表現(xiàn)為蚊蟲叮咬部位的頑固性或出血性大皰，加重壞死，愈后留有疤痕，常伴高熱、淋巴結腫大、肝脾腫大等系統(tǒng)癥狀，下一次蚊蟲叮咬前無癥狀[10]。在蚊蟲叮咬部位病理可見NK細胞和CD4 T細胞數(shù)量增多，大部分是EB病毒陽性。89% HMB患者伴有NK細胞感染[11]。
最新國際分類把經(jīng)典型種痘樣水皰病、嚴重型種痘樣水皰病、種痘水皰病樣淋巴細胞增生癥、種痘水皰病樣淋巴瘤歸類到同一個病譜，包括良性、交界性和惡性，部分種痘水皰病樣T淋巴細胞增生癥可進展為種痘水皰病樣T淋巴瘤。
2.2.1 種痘樣水皰病 種痘樣水皰病由Bazin在1862年首次報告，病因尚未明了，與日曬相關，90%初發(fā)于兒童，2～3歲男孩多見，表現(xiàn)為曝光部位出現(xiàn)紅斑水皰，繼之糜爛結痂，中央有臍窩，愈后留有凹陷瘢痕和色素沉著，春夏重冬輕，青春期后好轉，有自限性。有作者將該病分為經(jīng)典型和重型2型。經(jīng)典型皮損可自愈，發(fā)生于曝光皮膚，無系統(tǒng)受累，避光可緩解，病理表現(xiàn)為表皮層和真皮淺層網(wǎng)狀壞死或水皰形成，大量淋巴細胞浸潤，預后較好；重型皮損重，除曝光部位外也累及非曝光部位，伴顏面部水腫，有發(fā)熱、淋巴結大、肝脾大等全身癥狀，外周血EBV DNA滴度顯著升高，病理淋巴細胞致密浸潤，部分病例可見少量異型淋巴細胞，可進展成EBV相關嗜血細胞綜合征以及惡性淋巴瘤[12]。
2.2.2 EBV相關種痘水皰病樣淋巴細胞增生癥 該病于1862年首例報道，早期診斷依據(jù)為：皮疹似HV，為非光感性，潰瘍結節(jié)水腫等嚴重皮損，發(fā)熱，常伴肝脾大等全身癥狀，嚴重者出現(xiàn)嗜血現(xiàn)象。病理示非典型淋巴細胞浸潤皮下組織，累及真皮血管和脂肪組織，免疫組化顯示多種類型表面分子表達。
2.2.3 EBV相關種痘水皰病樣淋巴瘤 EBV相關種痘水皰病樣淋巴瘤（hydroavacciniforme like lymphoma，HVLL）主要發(fā)生在中南美和亞洲，好發(fā)于兒童。2008年WHO淋巴造血系統(tǒng)淋巴瘤新分類將其作為新的疾病歸屬于EBV相關的克隆性淋巴組織增殖性疾患，進一步明確免疫表型分為T細胞型和NK細胞型。T細胞型中多數(shù)為αβT細胞表型，表現(xiàn)為CD8 、βF1 ；少數(shù)為γδT細胞表型，表現(xiàn)為CD8－、TCRγ ，NK細胞型占少數(shù)，表達CD56[13]。在進展至系統(tǒng)累及前，皮疹可持續(xù)10～15年，表現(xiàn)為丘疹水皰逐漸發(fā)展成為潰瘍、結痂，愈后留痘瘡樣瘢痕，皮損廣泛深在。系統(tǒng)癥狀包括發(fā)熱、虛弱、淋巴結病，文獻報道如果存在肝臟腫大，臨床病程更加兇險。病理可見真皮及皮下組織血管周圍大量異形淋巴細胞浸潤，形成血管炎和脂膜炎樣改變，組織中可有EBV編碼的小RNA（Epstein-Barr virus encoded small RNA, EBER）陽性，EBER與疾病惡性程度有關，高分化者可不表達。免疫組化示CD2、CD3、CD8、CD43、CD45RO、T細胞胞內抗原-1（TIA-1）、顆粒酶B（granzyme B,GrB）均陽性，CD56可陽性可陰性，＞30%病例CD30陽性。T細胞型HVLL的TCR基因可有重排，細胞增殖核抗原Ki 67往往＞20%，陽性率高說明腫瘤細胞增殖活躍。患者隨時間進展不自愈，呈現(xiàn)嚴重面/唇腫脹、高熱、肝腫大、淋巴結浸潤等全身癥狀。EBER陽性細胞增多、HMB、EB病毒抗體滴度升高提示疾病進展?；颊叱Ｋ烙谀摱景Y和肝衰竭。
在種痘水皰病樣T淋巴細胞增生癥和種痘水皰病樣T淋巴細胞瘤的鑒別上，明顯異形淋巴細胞、血管和脂肪層明顯受累、免疫組化有明確的細胞分類指向（如CD8或CD56）、細胞毒顆粒相關蛋白（如TIA、GrB）明顯陽性、Ki-67陽性比例高、TCR重排 都更支持HVLL診斷，而非種痘水皰樣T淋巴細胞增生癥（HV-like LPD）[14]。
某些特定的基因，如SH2D1、BIRC4、ITK、MAGT1、CD27、PRF1、PIK3CD、COROIA以及STK4與嚴重的EB病毒相關疾病有關。GATA2是第一個被報道與EB病毒相關HVLL有關的基因。Cohen等[15]報道了7例伴有GATA2缺陷的患者，都發(fā)展成為較嚴重的EB病毒相關的疾病，3例表現(xiàn)為需要住院治療的傳染性單核細胞增多癥，1例表現(xiàn)為CAEBV（B細胞型），1例表現(xiàn)為EB病毒相關HVLL伴嗜血細胞綜合征，2例有EB病毒陽性的平滑肌腫瘤。7例患者單核細胞、B淋巴細胞、CD4 T淋巴細胞、NK細胞數(shù)量都偏低，外周血EBV抗體滴度都升高，3例被試患者中2例有EBV相關的早期基因的表達，提示EBV處于活躍的裂解期感染。與對照組相比，GARA2缺陷的患者中TNF-α、INF-γ、INF-γ誘導的蛋白如IP-10水平更高。GATA2是一種轉錄因子，對于細胞免疫反應非常重要。在6個EBV的GATA2的結合位點中，1個位于促進潛伏狀態(tài)的區(qū)域，GATA2水平降低可能使病毒的潛伏狀態(tài)受損，導致更多病毒復制，產(chǎn)生較嚴重的原發(fā)EBV感染表現(xiàn)[15]。
CAEBV治療主要是化療與造血干細胞移植相結合[16,17]，關鍵點在于清除EBV感染細胞，重建EBV特異性細胞免疫。輸注自體EBV特異性細胞毒性T細胞與移植異基因造血干細胞均針對此機制[17，18]，并有成功案例。但異基因造血干細胞移植術后5年生存率僅50%～64%，且要在早期患者仍能耐受時考慮[17]。其他治療包括將CARs基因改造的T細胞輸入患者體內，該療法有治療前景。免疫治療方面，CD70是一個潛在免疫治療靶標[19]。生物治療方面，腺病毒表達的EBVLMP2可顯著提高患者自體EBV特異性細胞毒性T細胞數(shù)量[20]，以LMP1、LMP2及EBNA-1為靶點的生物治療尚在研究中。
HV可自愈，建議避光治療，可口服煙酰胺及維生素B6，病情稍重者可口服沙利度胺、氯喹、羥氯喹、潑尼松、雷公藤多苷等。種痘水皰病樣T淋巴細胞增生癥目前尚無統(tǒng)一的治療指南，更多文獻建議保守治療，如小劑量糖皮質激素、人免疫球蛋白等。該療法主要目的是延緩疾病進展，盡可能避免過早到腫瘤科、血液科進行化療。傳統(tǒng)治療包括抗病毒（阿昔洛韋、更昔洛韋）、免疫調節(jié)（IFN-α、IL-1）、化療（依托泊苷、地塞米松）、免疫抑制劑（環(huán)孢素）等效果均不確切。不同患者病程和嚴重性不一，治療預后不同，需密切隨訪。HVLL的治療包括化療或局部放療，但療效個體差異大，停藥后病情反復。保守治療如IFN-α、糖皮質激素、免疫調節(jié)劑、抗病毒治療等可改善癥狀，不良反應輕，可作為一線治療[21]，其中IFN-α最常使用。治療上選擇保守治療為主，沙利度胺、異基因造血干細胞移植作為其他治療無效時的選擇。
在EB病毒相關B淋巴瘤治療中，有研究發(fā)現(xiàn)CD20單克隆抗體可作為骨髓干細胞移植后的EB病毒相關淋巴瘤的替代治療方案[22]。Milpied等[23]的一項回顧性研究報道了用CD20單抗治療32例移植后EB病毒相關B淋巴細胞增生癥的病例，其中30例以CD20單抗作為一線治療，2例CD20單抗作為化療失敗后的治療，CD20單抗看似一種安全、相對有效的方式，但需前瞻性多中心的臨床試驗證實。在EB病毒相關T/NK細胞增生癥的治療中，莫加木珠單抗是一種處于研究階段的新型治療方式。CC趨化因子受體4（CCR4）在大部分的EB病毒感染的T和NK細胞系中均有表達，莫加木珠單抗是一種人工合成的抗CCR4抗體，可以誘導針對CCR4陽性細胞系的抗體依賴的細胞毒作用（ADCC），抑制鼠模型中EBV陽性的NK細胞淋巴瘤的生長。體外實驗顯示，同時有EBV感染并表達CCR4的γδ細胞可以被莫加木珠單抗殺滅。這些發(fā)現(xiàn)都支持莫加木單抗可能是一種針對EBV相關T/NK-LPD的很有潛力的治療方法[24]。
CAEBV總體預后不良，若無有效治療，多數(shù)發(fā)病5～15年后死于肝衰竭或心衰竭、嗜血細胞綜合征、惡性腫瘤、機會感染或胃腸出血[25]。T細胞型及NK細胞型5年生存率分別為59%、87%。發(fā)病年齡＞8歲、合并血液系統(tǒng)癥狀、T細胞來源及肝損是影響預后的主要危險因素[26,27]。文獻報道Ki67及CD30的表達與病程更加兇險有關。HVLL總體預后很差，2年生存率僅36%[28]。
綜上所述，盡管目前EBV生物學特征、免疫逃逸機制、臨床及治療研究取得顯著進展，但EBV感染與疾病之間的關系仍然不完全了解。種痘樣水皰病樣T淋巴細胞增生性疾病與正常人之間的遺傳學方面的差異，光照加重、蚊蟲叮咬超敏反應機制都需要進一步研究；基因水平，轉錄和翻譯水平，細胞信號通路機制需要進一步明確；涉及疾病基因組學、轉錄組學、蛋白組學、信息整合組學需研究；更多新的復雜先進的方法將會被應用。利用分子生物學技術，研究出有效的預防疫苗，尋找特異性基因治療靶點意義重大。
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