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中華悠悠五千年的歷史長河，一直籠罩著結(jié)核病的陰霾，形形色色的人也是因?yàn)榻Y(jié)核病失去了寶貴生命，比如武則天的兒子李弘如果不是疑死于結(jié)核病可能就不會(huì)有武則天當(dāng)女皇帝。死于結(jié)核病的還有“一身詩意千尋瀑，萬古人間四月天”的中國第一位女性建筑學(xué)家林徽因，“年十二，即讀畢四書及五經(jīng)”且以國學(xué)大師著稱的劉師培教授，就連文學(xué)巨著中“閑靜似姣花照水，行動(dòng)似弱柳扶風(fēng)”的林黛玉也居考據(jù)是因?yàn)榻Y(jié)核病玉殞香消。
接種卡介苗是預(yù)防結(jié)核病的有效手段之一，但其對人體不能產(chǎn)生長期的保護(hù)，探索新的結(jié)核病治療方案是科研人員一直以來不懈追求的目標(biāo)。近期，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的一項(xiàng)最新研究成果，成功打破卡介苗輔助治療研究的瓶頸，成為治療耐藥結(jié)核病的強(qiáng)力助攻。
結(jié)核病是一種由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，簡稱結(jié)核菌）引起的慢性疾病，主要是通過氣溶膠的形式由呼吸道進(jìn)行傳播。通常結(jié)核菌會(huì)使人肺部發(fā)病，即發(fā)展為肺結(jié)核。結(jié)核病的高發(fā)病率和高死亡率對公共衛(wèi)生安全造成了嚴(yán)重的威脅。
結(jié)核病的感染和傳播
世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2020年全球結(jié)核病報(bào)告》指出，2019年全球共有約1000萬新發(fā)結(jié)核病患者，并且有超過140萬人死于結(jié)核病。特別是耐藥結(jié)核菌的出現(xiàn)給結(jié)核病的治療帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。結(jié)核病在世界范圍內(nèi)均有發(fā)現(xiàn)，影響范圍極廣，尤其是在一些經(jīng)濟(jì)落后、醫(yī)療衛(wèi)生資源匱乏的地區(qū)，結(jié)核病發(fā)病率極高。全球有1/4的人是結(jié)核菌的潛伏感染者，結(jié)核菌潛伏感染者沒有任何癥狀表現(xiàn)，但是通常約5%~10%的潛伏感染者最終會(huì)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病。
結(jié)核分枝桿菌的感染周期和感染過程
結(jié)核病可以通過注射BCG（Mycobacterium bovis bacille Calmette Guerin，簡稱卡介苗）進(jìn)行預(yù)防，這種疫苗是100多年前科學(xué)家歷時(shí)13年，將牛型結(jié)核分枝桿菌經(jīng)過不斷連續(xù)傳代獲得的減毒株。
在中國，建議新生兒在出生24小時(shí)后至3個(gè)月內(nèi)接種卡介苗，接種后可能會(huì)在手臂接種位置出現(xiàn)紅腫甚至形成結(jié)痂，這都屬于正常的接種反應(yīng)。卡介苗是世界上被使用人次最多的一種疫苗，安全性非常好，但是預(yù)防效果備受爭議?？ń槊鐚和X結(jié)核具有持久的強(qiáng)效保護(hù)作用，并且可以防止嚴(yán)重播散性結(jié)核病的出現(xiàn)，但對預(yù)防肺結(jié)核，尤其是成人肺結(jié)核效果較差?？ń槊缗c人感染的結(jié)核菌非常相近，基因序列同一性超過99%。由于許多治療結(jié)核病的藥物也可以殺滅卡介苗，所以卡介苗不能作為治療性疫苗使用。
中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研制出治療性重組耐藥卡介苗（RdrBCG），即利用一種遺傳系統(tǒng)將選取的兩個(gè)基因整合到耐藥卡介苗（drug-resistant BCG, drBCG, 對某些結(jié)核藥物具有抗性的卡介苗）的基因組上，成功構(gòu)建了能夠穩(wěn)定表達(dá)外源基因的RdrBCG。這兩個(gè)基因一方面有利于RdrBCG的體內(nèi)外生長，另一方面能夠誘發(fā)宿主對結(jié)核菌的殺傷作用。
通過連續(xù)5個(gè)月飼養(yǎng)接種了RdrBCG疫苗的重度免疫缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠沒有出現(xiàn)發(fā)病現(xiàn)象，更沒有死亡，說明RdrBCG安全性高。將定期接種RdrBCG疫苗與現(xiàn)有臨床療法（幾種藥物合用）聯(lián)合使用治療感染結(jié)核菌的小鼠，發(fā)現(xiàn)接種了RdrBCG的小鼠脾和肺的菌載量明顯比對照組小鼠少（只進(jìn)行藥物治療和/或接種了普通卡介苗的組為對照組），說明接種RdrBCG后可以產(chǎn)生持續(xù)協(xié)同殺菌的效果。同時(shí)對接種了RdrBCG的小鼠肺切片進(jìn)行組織病理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)RdrBCG輔助治療耐藥結(jié)核還可以改善肺部病理，有望提高愈后的康復(fù)質(zhì)量。此外RdrBCG在體內(nèi)持續(xù)存在能夠幫助患者避免復(fù)發(fā)或降低因再感染而發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。RdrBCG的研究成功打破了耐藥結(jié)核無治療性疫苗可用的僵局，為設(shè)計(jì)針對結(jié)核菌等難治病原菌的治療性疫苗提供了新的設(shè)計(jì)概念。
RdrBCG構(gòu)建和體內(nèi)外評(píng)估過程（作者繪制）
同時(shí)，還有一些問題急需進(jìn)一步的探究：復(fù)發(fā)率是治療方案的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，接下來將其作為長期藥物療法和RdrBCG聯(lián)合治療的評(píng)價(jià)指標(biāo)。未來研究不僅只圍繞RdrBCG的輔助治療效果，還要挖掘RdrBCG對于耐藥結(jié)核病的預(yù)防效果，同時(shí)對于RdrBCG清除結(jié)核菌的分子機(jī)制進(jìn)行研究。研究顯示性別差異是影響疫苗效果的因素之一，一般男性的免疫能力比女性的差，臨床上大量研究也表明，結(jié)核病男性患者通常為女性患者的2倍。本次實(shí)驗(yàn)中我們使用的是雌性小鼠，所以接下來還會(huì)使用雄性小鼠對RdrBCG疫苗的治療效果進(jìn)行更進(jìn)一步的探究與驗(yàn)證。
對抗結(jié)核病不僅需要科學(xué)人員的深度研究，我們普通人也要力所能及，做好個(gè)人防護(hù)，及時(shí)通風(fēng)換氣，不斷強(qiáng)身健體。每代人有每代人的責(zé)任和義務(wù)，每個(gè)時(shí)期有每個(gè)時(shí)期所面對的難題，我們必須有自強(qiáng)不息的精神和勇往直前的勇氣來對抗結(jié)核病。
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審核：張?zhí)煊?/p>
來源：中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院
