（文/Helen Pilcher）孕育雙胞胎，通常會(huì)令人欣喜。有兩個(gè)同卵雙胞胎女嬰，在母親的腹中健康成長，直到足月，然后出生在荷蘭的一家醫(yī)院里。然而，孩子出生后，醫(yī)生注意到了一些不對(duì)勁的地方——其中一個(gè)女嬰完全正常，另一個(gè)卻擁有兩個(gè)陰道、兩個(gè)結(jié)腸和一條朝背下部呈分裂狀的脊椎。
這是兩條新生命的開始，也是學(xué)者花費(fèi)數(shù)十年時(shí)間解開一個(gè)生物謎團(tuán)的第一步。醫(yī)生曾對(duì)胎盤進(jìn)行過檢查，知道到這是一對(duì)同卵雙胞胎，那么是什么原因?qū)е聯(lián)碛邢嗤蚪M的雙胞胎，差異會(huì)如此懸殊？
眾所周知，同卵雙胞胎可以成長為完全不同的成年人——不僅僅是個(gè)性，隨著年齡的增長，生理差異也會(huì)越來越明顯。這通常歸因于環(huán)境的不同，然而，那對(duì)雙胞胎擁有相同的環(huán)境——母親的子宮，她們的差異卻如此顯著，并且與生俱來，究竟發(fā)生了什么？
解決這一謎團(tuán)，不僅有助于解釋為何同卵雙胞胎會(huì)變得不同，也能解釋我們何以成為我們自己。在長達(dá)一個(gè)世紀(jì)的時(shí)間里，正統(tǒng)觀念認(rèn)為我們是基因組與環(huán)境的產(chǎn)物，盡管在兩者誰更重要這個(gè)問題上，仍然存在激烈爭論（先天與后天之爭），生物學(xué)家已經(jīng)達(dá)成共識(shí)——他們是在共同發(fā)揮作用。但是，最新發(fā)現(xiàn)暗示事實(shí)更為復(fù)雜，如果我們重置時(shí)間，回到你被懷上那一刻，不斷重演你的生命，即使擁有相同的基因組與環(huán)境，每次你都會(huì)成長為不同的自己。這是如何做到的？在先天與后天之外，還有什么在發(fā)揮著作用？
自達(dá)爾文的表弟——科學(xué)家弗朗西斯·高爾頓（Francis Galton）在一個(gè)世紀(jì)前開啟這一爭議以來，雙胞胎便成了先天與后天之爭的關(guān)鍵。現(xiàn)在，全球有超過150萬對(duì)雙胞胎參與了旨在評(píng)估基因組與環(huán)境相對(duì)作用的各種研究，從衰老到疾病，從恐懼到宗教信仰，無不涉及。
雙胞胎研究基于極少的假定：雙胞胎通常一起成長，因此共享相同的環(huán)境；同卵雙胞胎由一個(gè)受精卵分裂而來，因此他們的DNA完全一致；異卵雙胞胎由兩個(gè)不同的受精卵形成，因而DNA存在差別。如果同卵雙胞胎在一些特定特征上比異卵雙胞胎更為相似，這一邏輯便成立，比如頭發(fā)顏色必定由基因組決定。如果同卵雙胞胎在一些特征上與異卵雙胞胎差異不大，比如所使用的語言，就表明這取決于環(huán)境。
荷蘭雙胞胎的例子卻駁斥了先前的雙胞胎研究。于是，研究者極力想要尋找，到底是什么因素使得她們?cè)诔錾熬陀辛巳绱司薮蟮纳聿町悺Ｋ麄兪紫认氲降氖?，這對(duì)雙胞胎或許并非完全同卵雙生。研究那對(duì)荷蘭雙胞胎的團(tuán)隊(duì)成員之一、阿姆斯特丹自由大學(xué)（VU University）的多爾特·布姆薩馬（Dorret Boomsma）說：“你能找到遺傳不一致的同卵雙胞胎，但他們都屬極端個(gè)案，而非自然規(guī)律?！?/p>
兩種情況可導(dǎo)致同卵雙胞胎出現(xiàn)基因差異，有時(shí)受精卵分裂時(shí)會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤，極端情況下，整條染色體可留存在雙胞胎其中的一個(gè)人中，而在另一個(gè)人中缺失。1983出生的三胞胎便是例子，當(dāng)受精卵分裂時(shí)，其中一個(gè)缺失了整條Y染色體，因此三胞胎發(fā)育成了兩男一女。
雙胞胎疑云
就算受精卵分裂時(shí)不發(fā)生基因錯(cuò)誤，后續(xù)變異也可導(dǎo)致差異。如果一個(gè)變異發(fā)生在發(fā)育極早期，那么雙胞胎之一體內(nèi)的所有細(xì)胞都可能遺傳這一變異，在另一個(gè)體內(nèi)則不會(huì)出現(xiàn)。絕大多數(shù)變異沒有可供辨識(shí)的效應(yīng)，但有時(shí)會(huì)影響關(guān)鍵基因。那對(duì)荷蘭雙胞胎中分裂的脊椎這一特征，指向一個(gè)特定的基因，因?yàn)樗齻兣c擁有緊致分叉尾部的不正常小鼠相似。這些小鼠在被稱為軸素（Axin）的基因中存在變異，該基因在發(fā)育過程中起到使身體平展的作用。
因此，研究者對(duì)女孩體內(nèi)的軸素基因進(jìn)行了測(cè)序，卻驚訝地發(fā)現(xiàn)她們之間沒有任何差異。這讓研究者思考，是否有其他東西抑制了軸素基因的表達(dá)。
我們?cè)缫咽熘谋碛^遺傳標(biāo)記（epigenetic mark），是一種附屬于DNA、影響其活性、卻不改變其序列的化學(xué)記號(hào)。確切地說，如果一段DNA附屬了許多甲基群，它附近的基因活性將被抑制。（參見果殼主題站文章《祖先的經(jīng)歷，也能遺傳給你？》）因此，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)雙胞胎血液細(xì)胞中的軸素基因，進(jìn)行了更為詳細(xì)的觀測(cè)。
正如預(yù)料，脊椎分裂的那個(gè)女孩，軸素基因周圍甲基化水平很高。因此，在其他因素尚沒有被排除的情況下，研究者認(rèn)為，女孩體內(nèi)的某種因素促使其甲基化水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致基因表達(dá)關(guān)閉，最終影響生理發(fā)育。
謎團(tuán)被解開了嗎？還差得遠(yuǎn)呢。是什么導(dǎo)致，而且是僅僅導(dǎo)致雙胞胎中的一個(gè)，甲基化水平遠(yuǎn)高于臨界閾值？澳大利亞昆士蘭醫(yī)學(xué)研究所的尼克·馬丁（Nick Martin）說：“這是個(gè)大問題！”
不僅如此，雙胞胎之間的許多其他差異，也與甲基化程度有關(guān)。研究甲基化水平如今既便宜又簡單，因此最近幾年相關(guān)研究甚多，關(guān)注的重點(diǎn)仍是：像荷蘭雙胞胎那樣的同卵雙生兒，為什么其中一個(gè)會(huì)出現(xiàn)特定性狀，另一個(gè)卻沒有。研究者已經(jīng)在那對(duì)荷蘭雙胞胎身上發(fā)現(xiàn)了癌癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和孤獨(dú)癥等多方面的甲基化差異。
令人感興趣的是，研究者正把不同的甲基化水平與行為差異關(guān)聯(lián)起來。例如，在一對(duì)同卵雙生女性中，其中一位是不懼危險(xiǎn)的戰(zhàn)地記者，另一位則是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的辦公室經(jīng)理，研究者發(fā)現(xiàn)她們體內(nèi)與壓力和焦慮相關(guān)的基因存在差異。沒有人能夠斷言這個(gè)差異能夠解釋她們行為的不同，但至少有助于解釋那位記者在危急情況下為什么不那么焦慮，而這恰恰能影響她的職業(yè)選擇。
然而，辦公室經(jīng)理與戰(zhàn)地記者之間甲基化水平的差異，也可能是她們不同行為與環(huán)境的結(jié)果，而非原因。沒有一項(xiàng)雙胞胎研究能證明，甲基化水平差異會(huì)引起疾病，或者改變行為。在英國倫敦國王學(xué)院精神病學(xué)研究所從事相關(guān)研究的表觀遺傳學(xué)家喬納森·米爾（Jonathan Mill）提醒說：“研究結(jié)果都是相對(duì)的?！?/p>
表觀差異確實(shí)多數(shù)（絕非所有）受到了我們生存環(huán)境的驅(qū)使。研究表明，所有的環(huán)境因素，從殺蟲劑和污染物到食物、從吸煙到酗酒，都能改變甲基化模式。一旦甲基化模式改變，就可能產(chǎn)生持久的影響。例如，當(dāng)吸煙者戒煙后，他們的甲基化模式會(huì)快速恢復(fù)至正常水平，但有些變化卻可持續(xù)長達(dá)幾十年的時(shí)間——這解釋了為何一些煙民在踩熄他們的最后一個(gè)煙頭后，癌癥與呼吸道疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)仍然會(huì)長年居高不下。許多研究表明，特定的甲基化變化能誘發(fā)癌癥。
一些甲基化變化既是誘因，也是結(jié)果。環(huán)境在塑造我們的表觀形態(tài)中起到了關(guān)鍵作用，繼而也能進(jìn)一步影響基因活性，從而改變我們的行為、對(duì)生活方式的選擇以及健康狀況，從而改變我們的生活環(huán)境，如此循環(huán)往復(fù)。正如2012年一項(xiàng)研究指出的，這可能解釋了為何同卵雙胞胎的表觀基因組（epigenomes）能在數(shù)年后產(chǎn)生差異。
可辨識(shí)差異
荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的巴斯蒂安·赫吉曼斯（Bastiaan Heijmans）說：“同卵雙胞胎的甲基化模式差異，隨著他們經(jīng)歷越來越多的不同環(huán)境而變得愈發(fā)明顯?！边@正是他領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究的成果。我們的表觀特征似乎與個(gè)體、發(fā)育路徑、環(huán)境及經(jīng)驗(yàn)相映，它們與我們一樣，都是唯一的。
但是如果這么多都與環(huán)境有關(guān)，那為什么共享同一個(gè)子宮及諸多生命早期經(jīng)歷的同卵雙胞胎，能夠在出生前就出現(xiàn)差異呢？來自澳大利亞墨爾本的默多克兒童研究所的雙胞胎學(xué)者杰夫·克雷格（Jeff Craig）和理查德·沙福瑞（Richard Saffery），在懷孕僅32周的同卵雙胞胎中就發(fā)現(xiàn)了罕見的甲基化情形。
這可部分歸因于微妙的生理區(qū)別，如他們臍帶尺寸的差異，也有可能是由偶然事件引起，如細(xì)胞分裂時(shí)表觀遺傳標(biāo)記復(fù)制的失敗。發(fā)育早期一個(gè)細(xì)胞的改變，能夠影響成年人的許多器官。
美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的安德魯·范伯格（Andrew Feinberg）認(rèn)為，個(gè)體間的一些表觀差異并非僅僅是偶然事件的結(jié)果，這些偶然性是內(nèi)置的，是演化的結(jié)果。他的研究暗示，在我們基因組內(nèi)存在成百上千的區(qū)域，這些區(qū)域的甲基化模式既不是由基因安排，也非由環(huán)境決定，而是在個(gè)體間存在廣泛的差異。這些區(qū)域中包括許多關(guān)鍵的發(fā)育基因。
那么，到底發(fā)生了什么呢？范伯格認(rèn)為，這是為了規(guī)避演化風(fēng)險(xiǎn)的一種方式。許多動(dòng)物必須在時(shí)常變化的環(huán)境中生存，他聲稱，偶然的表觀改變?cè)诨蛳嗨频暮蟠袝?huì)產(chǎn)生更多的變化，從而增加它們的存活率。
如果你開始頭疼了，趕快振作起來。大量偶然的表觀改變能夠依據(jù)環(huán)境而發(fā)生自身變化，在食譜給定的小鼠體內(nèi)，甲基化模式也會(huì)變得越來越多樣（參見《公共科學(xué)圖書館—遺傳學(xué)》，第7卷，e1001380頁）。
目前仍不清楚偶然變化究竟有多重要。理想的研究是，培養(yǎng)一組相同環(huán)境下的克隆體來觀察它們?nèi)绾纬砷L——這明顯不能用在人類身上，但可用小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在一個(gè)這樣的實(shí)驗(yàn)中，40只被放射性標(biāo)記的小鼠共同生活在一個(gè)布置有花瓶、管子和玩具的5層籠子中，研究者記錄了它們的每一步行動(dòng)（參見《科學(xué)》，第340卷，756頁）。
在最初階段，小鼠的表現(xiàn)很相近，但它們的探索方式隨著時(shí)間開始改變。研究團(tuán)隊(duì)成員之一、德國神經(jīng)變性疾病中心的格爾德·肯佩爾曼（Gerd Kempermann）說：“它們發(fā)展出了不同的個(gè)性。”
這項(xiàng)研究為“動(dòng)物能夠在相同基因組與環(huán)境的情況下成長為不同個(gè)體”的觀點(diǎn)增添了證據(jù)。它同樣表明，差異能夠在一個(gè)動(dòng)態(tài)的、交互的過程中產(chǎn)生。一個(gè)稍微活躍些的小鼠可能會(huì)比不活躍的個(gè)體多探索那么一點(diǎn)點(diǎn)，它就有可能碰到更多籠子中的同伴，有可能體會(huì)到從塑料管中滑下的樂趣，這可能加強(qiáng)它游玩的癖好，繼而使它更善于攀爬，同時(shí)更愿意也更有能力去探尋更多新的經(jīng)歷。甚至，肯佩爾曼還發(fā)現(xiàn)，最具探險(xiǎn)精神的小鼠在它們的海馬體（大腦中與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的區(qū)域）中長出了更多新的神經(jīng)細(xì)胞。當(dāng)初微小的差異被放大，反饋于生理及行為上，繼而塑造了個(gè)體。
此項(xiàng)研究并沒有關(guān)注那些微小差異的原因，但是作為基因組與環(huán)境（先天與后天）之間的協(xié)調(diào)者，表觀遺傳一定是引起這些微小差異的主要因素?？吓鍫柭f：“表觀遺傳是解釋我們研究結(jié)果的潛在機(jī)理?！北碛^遺傳差異最初可能偶然出現(xiàn)，也可能歸因于子宮生理差異，或是二者的綜合產(chǎn)物?？死赘裾f：“雙胞胎可能共享同一個(gè)子宮，但在其中的經(jīng)歷可以差別很大?！?/p>
這些初期微小的表觀遺傳差異可能影響基因活性，改造我們與環(huán)境的交互活動(dòng)，繼而向表觀遺傳基因提供反饋，放大之前的信號(hào)。之后，基因表達(dá)受到影響，我們的生理與行為以及認(rèn)識(shí)世界的方式得到重塑。英國倫敦精神病學(xué)研究所的基因?qū)W家羅伯特·普洛明（Robert Plomin）說：“并不是環(huán)境發(fā)生在我們身上，而是我們創(chuàng)造自己所處的環(huán)境?！迸e個(gè)極端的例子，假如雙胞胎之一遭遇車禍或者病痛，這樣的經(jīng)歷就會(huì)將他們送上不同的人生軌跡。
當(dāng)然，我們中的絕大多數(shù)都不用擔(dān)憂是什么造成我們的獨(dú)一無二，因?yàn)槲覀儾]有雙胞胎那樣的克隆體圍繞在身邊。但是這些研究表明，我們的獨(dú)一無二并非僅由基因組和養(yǎng)育環(huán)境造就，就算只是成千上萬個(gè)克隆體中的一個(gè)，我們也會(huì)是獨(dú)一無二的。換句話說，像科幻電影里那樣組成一支克隆軍隊(duì)，絕非易事。
那么，先天與后天之爭又有何意義呢？很顯然，一些特征（如頭發(fā)顏色）由基因組控制，而另一些特征（如所用的語言）則由環(huán)境決定。但是，你也可以說，第三因素，我們稱之為機(jī)遇或意外，以身體或環(huán)境中的偶然事件的形式而存在，它可能就是那對(duì)荷蘭雙胞胎如此不同的原因。
不僅如此，我們身體及行為的許多方面，看起來都是基因組與環(huán)境復(fù)雜交互作用的結(jié)果，表觀遺傳及諸多偶然事件也同時(shí)摻雜其中。由此來看，先天與后天之爭似乎是沒有意義的。西班牙巴塞羅那貝爾維吉生物醫(yī)藥研究所的表觀遺傳學(xué)家馬尼爾·埃斯特爾（Manel Esteller）說：“爭論已經(jīng)過時(shí)，不再具有任何意義了。”
編譯自：《新科學(xué)家》，The third factor: Beyond nature and nurture
