（文/Michael Le Page）GTGCCAGCAGCCGCGGTAATTCCAGCTCCAATA GCGTATATTAAAGTTGCTGCAGTTAAAAAG
這看起來像是錯按鍵盤打出的亂碼，但這條DNA序列確實意義重大，它存在于你身體的每一個細(xì)胞中，在你養(yǎng)的貓狗體內(nèi)，在你盤中的魚、花園中的蜜蜂與蝴蝶，甚至你腸道的細(xì)菌中。事實上，你在地球上任何地方找到的生物，從深海底沸騰的熱泉生物到云端的冰冷細(xì)菌，都擁有這條DNA序列。甚至，在一些事實上并沒有活性的物體，比如巨型病毒擬菌病毒中，你也能找到它。
這條DNA序列分布如此廣泛，是因為它是在所有生命的共同祖先體內(nèi)演化而來的。它擔(dān)負(fù)著一項決定性的任務(wù)，幾乎從未改變。換一種方法說，你體內(nèi)一些DNA的年齡不可思議地高達(dá)30億歲，從你的幾萬億祖先那里未經(jīng)干擾地傳遞給了你。
你的另一些DNA則是嶄新的。你的基因組大約有100個基因突變是你父母沒有的，小到僅僅一至兩個核苷酸的改變，大到整條DNA的得與失。
通過基因組對比，我們可以確認(rèn)哪些DNA是新的，哪些是老的。例如，對比你跟兄弟姐妹的基因組，可以將嶄新的基因突變揭示出來。將人類基因組與動物的作比較，則可以分辨基因的新老。
我們的基因組不僅是造人的“秘方”，還是活的歷史詞典。基因組由60億個核苷酸組成，足夠?qū)憹M一堆十米高的書藉，正因為它們是如此巨量，才能記錄我們過去的點點滴滴，允許我們追溯從現(xiàn)在到生命之初的整個演化歷史。
在剛開始破譯這些記錄的時候，我們就發(fā)現(xiàn)自己的祖先不止面臨著血肉相博的生存競爭，還經(jīng)歷了史詩般的基因組戰(zhàn)役，這改變了基因組的工作方式，使我們成為現(xiàn)在的我們。
共同祖先
最初存在的是RNA，它是一種“多才多藝”的分子，不僅能存儲信息，還能催化反應(yīng)。這意味著，一些RNA可以自我復(fù)制。一旦一個或一群RNA開始自我復(fù)制，最早的基因便誕生了。
RNA的基部不是特別穩(wěn)定，因此很早的時候，生命體就開始在另一種分子——DNA上儲存信息。DNA有一個略微不同的化學(xué)骨架，更不容易斷裂。蛋白質(zhì)也將RNA當(dāng)作催化劑，RNA的作用逐漸弱化成了介質(zhì)。DNA存儲制造蛋白質(zhì)的信息，并向蛋白質(zhì)工廠釋放相應(yīng)的RNA轉(zhuǎn)錄體。
RNA曾經(jīng)主宰世界的許多痕跡，仍存在于我們的基因組中。比如文章開頭提到的那段無處不在的基因序列，仍編碼一種RNA酶的一部分。這種RNA酶在蛋白質(zhì)的合成過程中仍然起著關(guān)鍵作用。
大約35億年前，出現(xiàn)了一種含有基因組的生命體，被稱為所有生命的共同祖先（LUCA，Last Universal Common Ancestor of all life）。它的基因組由制造RNA和蛋白質(zhì)的信息體組成。在美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)國家衛(wèi)生研究院研究生命演化的尤金·庫寧（Eugene Koonin）說，至少100個基因確信源于LUCA，而LUCA可能總共擁有超過1000個基因。
雖然與我們所知的現(xiàn)代生命長得不一樣，LUCA擁有許多在現(xiàn)代生命中仍可找到的核心體系，包括蛋白質(zhì)制造體系。一些研究者相信，LUCA絕不是一個分離的、由膜包覆的細(xì)胞，而是由類似病毒的個體組織而成的復(fù)合體，在無生命的隔間（比如堿性熱液噴口的孔洞）內(nèi)不斷復(fù)制。
分離與重聚
接下來可能發(fā)生的情況是，LUCA類似病毒的部分機(jī)體，通過兩次不同的契機(jī)，吸附了細(xì)胞膜而變成了簡單的細(xì)胞。這可以解釋兩種截然不同的簡單細(xì)胞，細(xì)菌和古菌，為什么會擁有完全不同的細(xì)胞膜。庫寧說：“這是非常引人注目的假設(shè)。”可以肯定的是，生命在很早之前就產(chǎn)生了分枝。
細(xì)菌與古菌演化出了一些奇妙的分子機(jī)器，并且改變了地球，但仍然只是化合物構(gòu)成的小小囊泡而已。直到發(fā)生了一件非同尋常的事件，將這兩大分枝重新聚合成一個復(fù)雜細(xì)胞，即真核細(xì)胞。這一事件改變了基因組，也為第一批動物的出現(xiàn)鋪平了道路。
距今大約10億年前，一只古菌“吞食”了一只細(xì)菌，但并沒有殺死它。相反，它們攜手形成了一種共生關(guān)系，細(xì)菌的后代逐漸擔(dān)負(fù)起了一個重要角色——線粒體，成為了細(xì)胞內(nèi)供應(yīng)能量的工廠。
如果沒有這次重聚，復(fù)雜生命或許根本不會出現(xiàn)。我們傾向于假設(shè)，簡單有機(jī)體向復(fù)雜個體演化是自然趨勢，但單獨的細(xì)菌和古菌至今在復(fù)雜程度上也沒有太大變化。原因何在？
據(jù)英國倫敦大學(xué)學(xué)院的尼克·萊恩（Nick Lane）說，這是因為它們遇到了一個能量瓶頸。所有的簡單有機(jī)體都利用細(xì)胞膜產(chǎn)生能量。當(dāng)它們變大時，相對表面積變小，因此不能產(chǎn)生足夠的能量，所以簡單有機(jī)體必須維持微小體。同時，小細(xì)胞也沒有足夠的空間容納大的基因組。通過提供模塊化的完備能量源，線粒體突破了這一瓶頸。細(xì)胞只需要制造更多線粒體，就能夠變得更大。相應(yīng)地，基因組得以擴(kuò)充，信息存儲能力也有效提高。
除了讓細(xì)胞從能量困境中擺脫出來，線粒體的祖先還是我們多達(dá)3/4基因的源泉。最古老的細(xì)菌大約擁有3000個基因，它們中的大多數(shù)都隨著時間流逝或消失，或進(jìn)入主基因組中，只給現(xiàn)在的線粒體留下了少量的基因。
盡管益處顯而易見，但重聚也存在極大的危險。確切地說，線粒體祖先的基因被一些寄生DNA感染了。這些寄生DNA被稱為轉(zhuǎn)位子（transposon），除了不停復(fù)制自己之外什么都不做。有時它們在基因中段定位，攜帶大量不相干的DNA形成內(nèi)含子（intron）。這就像在一本熬湯菜譜中夾了一段糕點配方一樣。
當(dāng)然結(jié)果并不總會致病，因為內(nèi)含子能在RNA離開細(xì)胞核（這是蛋白質(zhì)生成的第一步）進(jìn)行轉(zhuǎn)譯前自我剪接。但這個過程并不總會發(fā)生，因此內(nèi)含子的存在是有害的。絕大多數(shù)細(xì)菌基因中沒有內(nèi)含子，因為細(xì)菌數(shù)量眾多，相互之間競爭激烈，自然選擇會殘酷地將有內(nèi)含子的個體剔除。然而，早期真核細(xì)胞數(shù)量極少，因此自然選擇作用較弱，古老線粒體上的寄生基因便開始瘋狂進(jìn)行自我復(fù)制，最終導(dǎo)致基因組上有成百上千的內(nèi)含子。
現(xiàn)在，我們的每一個基因中都有約8個內(nèi)含子，它們中的絕大多數(shù)可追溯至最早的真核生物——我們的祖先沒有采取任何措施來擺脫它們。相反，祖先演化出了一些方法來應(yīng)對它們，比如改變基因的結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞再生的方式。性，便是其中之一。
性的優(yōu)勢
性的關(guān)鍵作用不僅是不同個體基因的混合，同樣重要的，還有將兩個不同譜系的進(jìn)化優(yōu)勢綜合起來。單細(xì)胞生物早就在通過無性的方式交換基因了。
性還涉及到一個過程，被稱為再結(jié)合（recombination）——在分裂為精子或卵細(xì)胞之前，染色體會交換相應(yīng)的單體。再結(jié)合將基因組中的許多基因像項鏈上的珠子那樣串起來，從而解決了一個基本問題。
想象一串項鏈上有一顆珍貴的珍珠，挨著另一顆有瑕疵的珍珠。如果不能對單顆珍珠進(jìn)行替換，你就只有兩種選擇：要么將整串項鏈扔掉，要么全部留下。同樣的道理，如果有益突變鄰近有害突變，要么一起扔掉有益突變，要么就連有害突變都一同保留，最終通過相鄰細(xì)胞傳染整個族群。
再結(jié)合提供了一個交換單顆珍珠的機(jī)會。通過交換單顆珍珠，你可以得到一條完美項鏈和一條滿是瑕疵的項鏈。同樣的道理，你的一些后代會獲得大量的優(yōu)秀基因，另一些則會得到大量有害基因，甚至包含一些致命的內(nèi)含子。不幸的個體極易死去，而優(yōu)秀個體將存活下去。
大族群中會產(chǎn)生大量突變，其中總有一些能夠抵消有害基因的影響，因此不太需要借助再結(jié)合之力。對于小族群而言，性就勝出了。也正因為如此，性成了最早的真核生物及其絕大部分后代的標(biāo)準(zhǔn)配置。因此，下一次你在享受魚水之歡的時候，一定不要忘記感謝古老的細(xì)菌祖先將性愛之樂的寄生基因保留至今。
到了性演化出現(xiàn)的時候，已經(jīng)有太多的內(nèi)含子需要擺脫。因此早期真核生物很快就面臨了另一個嚴(yán)重問題：隨著內(nèi)含子獲得越來越多的變異，自我剪接機(jī)制開始失效。相應(yīng)地，早期真核生物演化出了一種特殊機(jī)制，被稱做“剪接體”（spliceosome），會將內(nèi)含子從轉(zhuǎn)錄后的RNA上剪下來。
剪接體是演化產(chǎn)生的一種不夠“靈光”的解決方法：從RNA上剪下基因的無用片段，比直接從DNA上剪下來，效率要低得多。更嚴(yán)重的是，剪接體反應(yīng)較慢，許多RNA都已經(jīng)到達(dá)蛋白質(zhì)工廠了，內(nèi)含子仍未剪掉，便導(dǎo)致了缺陷蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
庫寧推測，這就是細(xì)胞核出現(xiàn)的原因。一旦一個細(xì)胞的DNA被封閉在一個相對隔絕的空間中，遠(yuǎn)離蛋白質(zhì)工廠，只有剪接過的RNA可以進(jìn)出，就可以防止細(xì)胞浪費能量去制造無用的蛋白質(zhì)。
但這也無法解決所有問題，剪接體常常誤將已編碼的基因片段（被稱為外顯子）剪掉，從而產(chǎn)生蛋白質(zhì)的突變體。庫寧說：“選擇性剪接不是一種適應(yīng)，而是有機(jī)體不得不去應(yīng)付的一件事情?！?/p>
因此，我們的古老祖先演化出了一層又一層的復(fù)雜機(jī)制，以對抗內(nèi)含子的增生，但這無法解決它們引起的所有問題。不過，與簡單細(xì)胞不一樣，它們能量充裕，已能負(fù)擔(dān)得起這樣的浪費。同時，長遠(yuǎn)來看，這樣的復(fù)雜化也蘊(yùn)育了新的良機(jī)。
多功能與調(diào)控
內(nèi)含子與外顯子的存在，能夠使基因更加模塊化。在一個連續(xù)不間斷的基因中，基因片段得失而產(chǎn)生的突變，往往會改變剩余基因的讀取，從而產(chǎn)生混亂。相反，外顯子的移除卻不會干擾其他基因。于是，基因現(xiàn)在可以通過雜合外顯子而演化了。
例如，偶然的突變將一個額外的外顯子添加到一個基因上。由于選擇性剪接的存在，原始版本的蛋白質(zhì)仍能被制造出來，但這也意味著該基因還能產(chǎn)生一種新的蛋白質(zhì)。這一突變可能沒有太多影響，因此不會被自然選擇剔除。但久而久之，新種蛋白質(zhì)有可能承擔(dān)新的作用。極其偶然的情況下，真核生物這種不“靈光”的應(yīng)對內(nèi)含子的方法，讓它們的基因變得功能更加多樣化，也更容易演化了。
如果關(guān)于復(fù)雜細(xì)胞演化的這種觀點是正確的，我們基因組的諸多關(guān)鍵特征，從模塊化基因到性，就都是線粒體寄生基因存在的直接結(jié)果。其他學(xué)說無法被完全否定，但這是最漂亮的解釋。庫寧說：“這是我最喜歡的場景?！?/p>
所有這些新奇的特征導(dǎo)致了演化變革的大爆發(fā)，真核生物不僅生存了下來，還開始多樣性分異。盡管如此，它們?nèi)匀幻鎸χ滦图纳鶧NA及病毒入侵的猛烈攻擊。不過，在超越簡單細(xì)胞的大小限制之后，復(fù)雜生命體能自由演化出越來越復(fù)雜的防御體系。
其中之一便是給DNA加標(biāo)記，使轉(zhuǎn)位子的寄生基因失去活性，從而阻止RNA拷備的出現(xiàn)——這被稱為甲基化作用（methylation）。另一種方法是，破壞入侵病毒的RNA來禁止其自我復(fù)制。這些防御方法僅部分有用?，F(xiàn)在，約5%的人類基因由病毒的殘余及變異片段組成，其中殘余片段占大多數(shù)。令人驚訝的是，有多達(dá)50%的人類基因由轉(zhuǎn)位子的殘余組成——這也足以證明，有多少次這些寄生物設(shè)法闖入了我們祖先的基因組，并肆虐開來。
這些防御體系很快就被委以另一項重任：調(diào)控細(xì)胞自身基因的活性。加拿大圭爾夫大學(xué)的瑞安·格雷戈里（Ryan Gregory）是研究基因組演化的專家，他說：“原本調(diào)控轉(zhuǎn)位子的機(jī)制成了調(diào)控基因的機(jī)制。”
塑造身體
大約在8億年前，演化進(jìn)入到一個新的階段，細(xì)胞開始了從未有過的密切合作關(guān)系。雖然有少量細(xì)菌是多細(xì)胞的，但復(fù)雜程度上的限制使它們絕不會在復(fù)雜化道路上走得太遠(yuǎn)。相反，真核生物則利用一系列的契機(jī)進(jìn)入了多細(xì)胞演化階段，最終產(chǎn)生了高度復(fù)雜的有機(jī)體，如真菌、水藻、陸生植物，還有動物。
原因之一便是它們越來越豐富和大型化的基因組，這些基因組被委以新的重任，比如將細(xì)胞聯(lián)接起來并相互交流。更重要的是，這些基因組的本質(zhì)屬性允許快速演化的發(fā)生。例如，將細(xì)胞聯(lián)接起來的蛋白質(zhì)由橫跨細(xì)胞膜的和向外突出的兩部分組成。由于基因的模塊化，所有蛋白質(zhì)的向外突出部分都可以任意與橫跨細(xì)胞膜的部分錨接起來，就像真空吸塵器上粘附著不同的物品。許多控制多細(xì)胞性的關(guān)鍵基因，都是通過外顯子的混雜演化出來的。
另外，真核生物控制基因的復(fù)雜機(jī)制能夠使細(xì)胞更加專業(yè)化。通過控制不同基因的表達(dá)與否，不同的細(xì)胞群可以扮演差異極大的角色。于是，有機(jī)體開始發(fā)展出不同類型的組織，使早期生命從簡單的水綿類生物逐漸演化為擁有復(fù)雜體征的動物。
接下來的跳躍式演化，是一系列基因“事故”的結(jié)果。繁殖過程發(fā)生錯誤時，有時整條基因都可能被重復(fù)復(fù)制——在所有脊椎動物的祖先身上，這樣的偶然事件不止發(fā)生了一次，而是兩次。
這些基因的復(fù)制品產(chǎn)生了大量額外的基因拷備，其中的絕大多數(shù)都遺失了，另外一些卻承擔(dān)起了新的角色。確切地說，這樣的重復(fù)復(fù)制產(chǎn)生了4組Hox基因，這是一種在發(fā)育過程中塑造身體的主宰基因，在內(nèi)骨胳的演化過程中扮演著極為關(guān)鍵的角色。
整個基因組的重復(fù)復(fù)制是少見的，絕大多數(shù)新基因都來自較小的重復(fù)復(fù)制，或外顯子的混雜，或二者兼有。演化會利用任何有用的基因，而不管它們從何而來，一些關(guān)鍵基因源于垃圾DNA，另一些則來自其他地方。
例如，大約在5億年前，我們祖先的基因組被一種稱作hAT轉(zhuǎn)位子的寄生基因入侵。它能通過一種“剪切與粘貼”機(jī)制來復(fù)制自己。這種“剪切”的過程，由與特定DNA序列聯(lián)結(jié)的兩種酶來實現(xiàn)。
早期脊椎動物演化到某一時間點，這種與DNA剪切酶相關(guān)的序列進(jìn)入到了一個基因當(dāng)中（或是出現(xiàn)在了它的附近），這個基因與辨識入侵的細(xì)菌與病毒有關(guān)。結(jié)果便是，在個體的整個生活史中，只要它的細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，hAT酶就會剪切掉這個基因的一部分。關(guān)鍵是，在不同的細(xì)胞譜系中，被剪切掉的部分不相同，這便形成了大量不同的蛋白質(zhì)變異體。
在某些情況下，這種變化是救命的，因為變異蛋白質(zhì)更適合鎖定入侵病原體。很快，一種用于辨識最有效細(xì)胞并促進(jìn)其快速復(fù)制的機(jī)制產(chǎn)生了，這就是免疫系統(tǒng)?，F(xiàn)今人類的免疫系統(tǒng)復(fù)雜得難以置信，但其中的兩種調(diào)控剪切與重排基因的酶正是hAT酶的直系后裔，是靶定入侵者的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。所以，我們要感謝那種古老的“寄生蟲”，帶給了我們防御疾病的最有效武器。
人類基因組
配備了這些先進(jìn)武器，再加上能夠產(chǎn)生各種身體形狀的基因組，早期脊椎動物異常成功。它們占領(lǐng)了海洋，攻陷了陸地，攀上了樹木，最后從樹上下來，用兩條腿直立行走。
是什么使我們與其他猿類差異甚大？最主要的區(qū)別在于：我們擁有23對染色體，而不是猿類祖先的24對。但是染色體本質(zhì)上是基因庫：只要我們需要的基因還在，染色體在分離或合并時就只會產(chǎn)生出極小的差異。更確切地說，一系列小變化的積累才逐漸改變了我們的大腦與身體。我們已經(jīng)辨識出了一些關(guān)鍵變異，但仍有成千上萬個沒被發(fā)現(xiàn)。
我們可以清楚地看出，細(xì)胞和身體復(fù)雜性的增加始于基因組復(fù)雜性的增加。不過讓人震驚的是，最初基因復(fù)雜性的增加是由于自然選擇的缺失，而非受其引導(dǎo)。格雷戈里說：“基因?qū)用嫔习l(fā)生的絕大多數(shù)事情，可能都是中性的。”
換句話說，變異的出現(xiàn)不會產(chǎn)生任何影響，比如某個基因的重復(fù)復(fù)制。在大族群中，這種變異很快就會丟失。但在小族群中，它能通過遺傳漂變隨機(jī)傳播。庫寧說：“這是群體遺傳不可避免的結(jié)果。”只有到后來，比如重復(fù)復(fù)制的這個基因獲得新的功用之時，這樣的復(fù)雜性才會被自然選擇所選中。
許多人類史上的關(guān)鍵事件，如產(chǎn)生Hox基因的基因重復(fù)復(fù)制，可能是某個小族群在沒有什么選擇壓力的情況下出現(xiàn)的。事實上，正是人類出現(xiàn)之初種群數(shù)量上的一次“瓶頸”事件（即全部人類的數(shù)量下降到某個極小數(shù)值），能夠解釋引起人類與猿類巨大差異（比如肌肉力量的降低）的變異為何能夠分布得如此廣泛。
另一個驚人事實就是，病毒與寄生基因也發(fā)揮著重要的作用。我們基因組的許多主要特征，從性到甲基化，都演化自對病毒與寄生基因入侵的抵抗。更有甚者，我們體內(nèi)相當(dāng)數(shù)量的基因和外顯子，如免疫酶類，都直接來自于這些入侵者。庫寧說：“在最開始，病毒就是細(xì)胞生命的必要組成部分。”
雖是必要，卻并不舒服。我們的演化付出了巨大的代價。他們都說歷史是由勝利者書寫的，那么好吧，我們的基因組就是一部充滿了各種實驗的勝利史。這些實驗要么是成功的，要么至少沒把祖先殺死。我們是一長串“樂透”彩票中獎?wù)叩暮笠?，這個“樂透”彩票的獎品，就是生產(chǎn)能夠繼續(xù)繁衍后代的后代。在這條道路上，有不計其數(shù)的失敗者，超過萬億的動物都沒能存活下來。
我們的基因組離優(yōu)秀與完美還相差很遠(yuǎn)，相反，它是將遺傳“事故”的殘余與古寄生物的遺存簡單拼接起來的產(chǎn)物，它是某種會受到倫理學(xué)范疇批判的瘋狂、無序?qū)嶒灥漠a(chǎn)物。這個過程持續(xù)至今：去到任何一家醫(yī)院，您都會發(fā)現(xiàn)死于可怕遺傳疾病的嬰兒，但死亡率已不像過去那么高了。多虧了胎兒掃描之類的技術(shù)，我們開始有能力控制人類基因組的演化了。
一個新的紀(jì)元，即將來臨！
編譯自：《新科學(xué)家》，A brief history of the human genome
詞匯表
- 古菌：兩種簡單有機(jī)體中的一種。
- 細(xì)菌：兩種簡單有機(jī)體中的一種。
- 真核細(xì)胞：擁有復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的復(fù)雜細(xì)胞。
- 外顯子：基因中能夠編碼蛋白質(zhì)的那部分。
- 基因：制造蛋白質(zhì)或活性RNA的信息庫。
- 內(nèi)含子：基因中不能編碼蛋白質(zhì)的那部分，在RNA將信息帶到蛋白質(zhì)工廠前，內(nèi)含子通常會被剪切下來。
- LUCA：所有生命的共同祖先。
- 剪接：從RNA上移除內(nèi)含子的過程。
- 轉(zhuǎn)位子：一種基因寄生物，編碼一些酶類，能夠?qū)⒆陨韽?fù)制與粘貼到基因組的其他部分。
