雌性小鼠：為科學(xué)做貢獻(xiàn)，我們也可以！圖片來(lái)源：publications.mcgill.ca
（文/Janine A. Clayton、Francis S. Collins）二十多年前，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）宣布成立女性健康研究辦公室（the Office of Research on Women's Health，ORWH）。從那時(shí)起，國(guó)會(huì)中關(guān)于女性問(wèn)題的會(huì)議、女性健康促進(jìn)團(tuán)體和NIH的科學(xué)家們達(dá)成了一個(gè)共識(shí)——將女性排除在臨床研究之外，是女性，也是科學(xué)的損失。1993年，NIH復(fù)興法案要求所有由NIH資助的臨床研究，必須包含女性參與者。
今天，NIH資助的臨床研究中有超過(guò)半數(shù)的參與者為女性。在藥物對(duì)男女的不同影響上，我們有了更多的認(rèn)識(shí)。比如低劑量的阿司匹林在男性和女性身上表現(xiàn)出不同的預(yù)防效果；在利用唑吡坦治療失眠時(shí)，不同性別的患者需要不同的治療劑量。
然而，盡管有很多人發(fā)出呼吁，但是關(guān)于性別平等的倡導(dǎo)卻并沒(méi)有擴(kuò)展到動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析過(guò)程中。發(fā)表的報(bào)道中經(jīng)常會(huì)忽略臨床前實(shí)驗(yàn)中一些基于性別的考量和分析。而審稿者對(duì)此經(jīng)常視而不見(jiàn)。這些實(shí)驗(yàn)大量使用雄性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和細(xì)胞，這會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果因?yàn)楹雎孕詣e差異而出現(xiàn)偏差。這種偏差可能會(huì)導(dǎo)致女性在使用某種藥物時(shí)出現(xiàn)比男性更嚴(yán)重的副作用。另外，實(shí)驗(yàn)中缺乏雌性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和細(xì)胞，以及對(duì)研究結(jié)果缺乏依據(jù)性別進(jìn)行的分析，可能也是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的臨床前研究存在可重復(fù)性問(wèn)題的原因。
現(xiàn)在，NIH正計(jì)劃采取多種手段，從研究監(jiān)督、審核、政策上，聯(lián)合與包括出版商在內(nèi)的多個(gè)利益相關(guān)方一起，共同解決這一問(wèn)題。這項(xiàng)舉措意義重大，影響深遠(yuǎn)，實(shí)行難度和花費(fèi)也不會(huì)太大。
目前，有一些專門(mén)針對(duì)性別差異所造成的影響的科學(xué)研究，這些研究有效地填補(bǔ)了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用之間的空白。其中一個(gè)例子就是多發(fā)性硬化。女性更易發(fā)生多發(fā)性硬化，但是與男性患者相比，她們的癥狀較輕。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）嚙齒動(dòng)物模型是目前廣泛使用的多發(fā)性硬化動(dòng)物模型。利用這一研究模型，研究人員發(fā)現(xiàn)性別因素對(duì)多發(fā)性硬化的影響包括了生殖與非生殖因素。雌激素替代療法被發(fā)現(xiàn)有助于EAE嚙齒動(dòng)物的治療，這一結(jié)果證明，雌激素配體可能是一種潛在的神經(jīng)保護(hù)劑，或許可以用來(lái)治療多發(fā)性硬化。
另外，性別差異在動(dòng)物模型和多發(fā)性硬化患者身上造成的影響還可能和遺傳因素有關(guān)。例如，一些Y染色體上的基因似乎對(duì)這種疾病有預(yù)防作用，而一些X染色體上的基因則會(huì)增加疾病發(fā)病率。今年早些時(shí)候，有研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的染色體為XY型的小鼠，比XX型的小鼠更容易患上神經(jīng)退行性疾病。這一發(fā)現(xiàn)有助于科學(xué)家了解某些疾病，比如帕金森氏病、老年癡呆和中風(fēng)，在不同性別人群中發(fā)病率相差很大的原因。除此以外，遺傳因素還和常染色體上的印跡基因有關(guān)。母體效應(yīng)也和多發(fā)性硬化的發(fā)病率有關(guān)。
性別還會(huì)影響藥物濫用。治療藥物濫用時(shí)的干預(yù)目標(biāo)之一就是大腦的應(yīng)激系統(tǒng)。雌性大鼠在遭遇應(yīng)激時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素的水平要高于雄性大鼠，意味著雌鼠的應(yīng)激發(fā)應(yīng)要更劇烈。今年發(fā)表的另一項(xiàng)研究指出，女性在服用胍法辛（這種藥物會(huì)阻礙人體神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)）后，會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)的對(duì)可卡因和酒精依賴性降低，以及焦慮和負(fù)面情緒緩解的現(xiàn)象。
一般來(lái)說(shuō)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中采用雄性動(dòng)物的原因是為了避免雌性發(fā)情周期的干擾。但是薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)大多數(shù)研究來(lái)說(shuō)，雌性小鼠在整個(gè)激素周期內(nèi)的各項(xiàng)生理指標(biāo)變動(dòng)并不比雄性小鼠大。
體外實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞系的性別也經(jīng)常被忽視。男性和女性細(xì)胞對(duì)于化學(xué)和微生物應(yīng)激子的應(yīng)答反應(yīng)是不同的。這種內(nèi)在差異并不依賴激素，而且會(huì)對(duì)之后的細(xì)胞分化和對(duì)性激素的應(yīng)答反應(yīng)造成影響。目前已知很多神經(jīng)狀況都具有性別差異。而且細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，男性（XY）和女性（XX）的神經(jīng)細(xì)胞對(duì)很多刺激的反應(yīng)都是不同的。男性神經(jīng)細(xì)胞對(duì)活性氧和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)更敏感；而女性神經(jīng)細(xì)胞則對(duì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡的刺激更敏感。研究數(shù)據(jù)證實(shí)，男性和女性神經(jīng)細(xì)胞受不同的細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)控。這一發(fā)現(xiàn)在治療中風(fēng)和大腦損傷等方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
NIH目前正在制定政策，要求今后研究者在上報(bào)研究申請(qǐng)時(shí)，需同時(shí)報(bào)告關(guān)于平衡臨床前實(shí)驗(yàn)中動(dòng)物和細(xì)胞性別比例的計(jì)劃。這一政策將于2014年10月開(kāi)始實(shí)行，同時(shí)審核活動(dòng)和審核要求也會(huì)做出相應(yīng)調(diào)整。
2013年，ORWH在查閱了NIH所有涉及性別影響的研究后，發(fā)布了一項(xiàng)計(jì)劃，該計(jì)劃旨在為同意對(duì)原實(shí)驗(yàn)進(jìn)行如下兩種改進(jìn)的研究者提供資金支持：一是同意在實(shí)驗(yàn)中增加相反性別的動(dòng)物或細(xì)胞；二是同意在已經(jīng)包含兩種性別的實(shí)動(dòng)物或細(xì)胞的驗(yàn)中，增加任意性別的實(shí)驗(yàn)材料，以此加強(qiáng)對(duì)性別差異造成的影響的分析。盡管這一措施使得NIH可以最大程度地利用現(xiàn)有的研究投資，不過(guò)我們希望新的“性別平等”政策實(shí)施后，可以不再需要這個(gè)措施。
ORWH未來(lái)還將會(huì)和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）合作，共同推行專門(mén)的性別差異研究計(jì)劃。這一計(jì)劃將支持性別對(duì)健康影響的跨學(xué)科合作，填補(bǔ)基礎(chǔ)研究和臨床研究之間的空白。此外，這一計(jì)劃還有助于訓(xùn)練研究人員在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析上對(duì)于性別因素的考量。
對(duì)研究申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)審的審核人員也將加入這項(xiàng)新舉措。今后，NIH的審核機(jī)制會(huì)據(jù)此作出調(diào)整，審核人員將評(píng)估申請(qǐng)者的研究計(jì)劃是否充分比較和分析了不同性別實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。另外，NIH還將通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)監(jiān)督其資助的臨床前實(shí)驗(yàn)是否符合“性別平等”原則。
編譯自：nature，Policy: NIH to balance sex in cell and animal studies
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