上個(gè)世紀(jì)初，世界上三分之一人死于肺炎、結(jié)核、腸炎及腹瀉。今天心臟病和癌癥成為人類的主要?dú)⑹郑蚍窝缀土鞲兴劳龅娜藬?shù)則不到4.5%。 這是人類應(yīng)用抗生素在公共衛(wèi)生領(lǐng)域取得的重要成果[1]。而現(xiàn)在人類卻又走到了事情的另一個(gè)極端：濫用抗生素導(dǎo)致耐藥菌的出現(xiàn)及廣泛傳播。
一項(xiàng)世界規(guī)模的宏基因組研究顯示含耐藥基因的微生物在自然界中無(wú)處不在[2]。這意味著人類即將回到?jīng)]有抗生素的時(shí)代，醫(yī)療體系中的很大一部分可能會(huì)退回到一百年前的境地，輕微的細(xì)菌感染都可能引起致命的后果。世界衛(wèi)生組織在2011年世界衛(wèi)生日提出了“抵御耐藥性——今天不采取行動(dòng)，明天就無(wú)藥可用”的口號(hào)，呼吁制止耐藥性的傳播[3]，并于2014年4月公布了首份基于全球114個(gè)國(guó)家數(shù)據(jù)的全球抗生素耐藥性報(bào)告[4]。美國(guó)也認(rèn)為抗生素的耐藥性是2014年面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。
日常生活中人們會(huì)聽(tīng)到很多種“藥物耐受”，有些耐受是發(fā)生在人身上——比如糖尿病患者反復(fù)使用胰島素，其效率就會(huì)降低；慢性疼痛患者反復(fù)使用止疼藥物，效果也會(huì)越來(lái)越差。
但抗生素的耐藥性則不同，并不是人體對(duì)抗生素產(chǎn)生耐受，而是人體內(nèi)的病原體產(chǎn)生耐受；而病原體會(huì)傳播。這就是為什么抗藥性是一個(gè)全球性問(wèn)題，哪怕你不吃抗生素也會(huì)和你有關(guān)系。
按照定義，耐藥性指“細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲(chóng)等微生物發(fā)生改變，使原有針對(duì)性的治療藥物變得無(wú)效[5]。”致病菌產(chǎn)生耐藥性之后，抗生素在體內(nèi)無(wú)法識(shí)別病菌或?qū)ζ浒l(fā)起攻擊。假設(shè)耐藥致病菌在世界范圍傳播，那么所有感染這類病菌的患者都無(wú)法使用傳統(tǒng)的治療方法控制病情。通俗地說(shuō)，抗生素的耐藥性，其實(shí)是在體內(nèi)產(chǎn)生了耐抗生素的一種新型病菌，而這種新生物的出現(xiàn)可對(duì)全人類的健康形成威脅。
耐藥性有多可怕？
曾經(jīng)幾十單位的青霉素就可以救命，而如今可能幾百萬(wàn)單位也無(wú)法產(chǎn)生任何效果。上世紀(jì)60年代抗生素的全盛時(shí)期，全世界每年約700萬(wàn)人死于感染性疾病，在本世紀(jì)這個(gè)數(shù)字卻上升到2000萬(wàn)[6]。即使個(gè)體沒(méi)有濫用抗生素，也可能受到濫用抗生素而培養(yǎng)出的耐藥菌的感染。
2012年出現(xiàn)了約45萬(wàn)新發(fā)耐多藥結(jié)核病例，目前廣泛耐藥的結(jié)核病已經(jīng)出現(xiàn)在92個(gè)國(guó)家及地區(qū)，這些出現(xiàn)耐藥菌株的患者不得不面對(duì)著更長(zhǎng)的療程和較差的治療效果[7]。而廣泛耐藥結(jié)核菌、耐青蒿素瘧疾和耐三代頭孢菌素的淋病，如瘟疫般在世界范圍內(nèi)的傳播，則意味著這些我們?cè)?jīng)攻克了的疾病可能再次成為全人類的不治之癥。我們將來(lái)要面對(duì)的病菌會(huì)是一百年前的加強(qiáng)版，亟需研發(fā)基于全新作用靶點(diǎn)的新藥來(lái)應(yīng)對(duì)。而新藥開(kāi)發(fā)畢竟是個(gè)浩繁的工程，難以趕上細(xì)菌變異的速度。如不能對(duì)耐藥菌加以控制，這將不再是個(gè)人治療成本的問(wèn)題，而是整個(gè)社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
為什么會(huì)有抗生素耐藥性？
了解耐藥性，首先要從抗生素的“抗菌”機(jī)制談起。好比程咬金的三板斧，抗生素戰(zhàn)勝細(xì)菌也無(wú)非就靠那么幾招：1）抑制細(xì)胞壁的合成；2）抑制蛋白質(zhì)的合成；3）抑制 DNA 的合成；4）感染細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖。
細(xì)菌的祖先可以追溯到30億年前，它們對(duì)環(huán)境具有奇強(qiáng)的適應(yīng)能力，這主要得益于億萬(wàn)年不間斷的進(jìn)化。耐藥菌種的進(jìn)化是一種優(yōu)勝劣汰的自然現(xiàn)象。隨著抗生素的出現(xiàn)，對(duì)藥物敏感的菌株陸續(xù)被殺滅。然而隨著微生物自身代代繁衍，偶然的基因錯(cuò)配可形成少量對(duì)藥物不敏感的突變菌株?；蝈e(cuò)配是自然界無(wú)時(shí)不刻不在發(fā)生的事情。就在這一秒，可能你的腸道里的大腸桿菌里就冒出一個(gè)突變菌體?？墒且屢粋€(gè)“偶然的錯(cuò)誤”變得有意義，而且可以很有影響力，就需要強(qiáng)大的繁殖力。當(dāng)然，對(duì)于細(xì)菌這種簡(jiǎn)單生物來(lái)說(shuō)，也不算太難。
這些被祖輩視為“歪瓜裂棗”的細(xì)菌幸運(yùn)兒身上到底有哪里變得不一樣呢？有的改變了抗生素與之作用的靶點(diǎn)，讓抗生素摸不到門(mén)路；有的則身披鐵布衫，讓抗生素?zé)o法進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)；還有的主動(dòng)出擊產(chǎn)生鈍化酶，讓抗生素失活?？傮w來(lái)說(shuō)，他們都是通過(guò)自身主動(dòng)發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，而讓“呆板守舊”的抗生素?zé)o功而返。
抗生素的種類和戰(zhàn)斗模式是有限的，而細(xì)菌卻可以萬(wàn)千變化躲避打擊。就這樣，那些抗生素打擊不到的落網(wǎng)之魚(yú)可憑借其頑強(qiáng)的生存力不斷壯大，它們不僅可自身繁衍，還可以把“抗性”通過(guò)基因傳染給其他細(xì)菌。
基因突變是產(chǎn)生耐藥細(xì)菌的根本原因，但如果沒(méi)有抗生素濫用，耐藥性不會(huì)以如此快的速度蔓延開(kāi)來(lái)。
突變是偶然事件，大部分的突變其實(shí)沒(méi)有效果，剩下的那些突變里絕大部分又是有害的，只有極少數(shù)在有害之余還能附送微弱的耐藥效果，有利無(wú)害的突變簡(jiǎn)直微乎其微。一次突變就讓細(xì)菌獲得完美耐藥性幾乎不可能；現(xiàn)實(shí)中的耐藥性幾乎都是逐步積累突變、逐步提升的。
在抗生素大規(guī)模醫(yī)用之前，耐藥效果對(duì)細(xì)菌幾乎沒(méi)有意義，突變自身的有害效果更加重要，所以耐藥性基本不可能傳播開(kāi)來(lái)。正常使用抗生素能殺死幾乎所有的目標(biāo)細(xì)菌，個(gè)別漏網(wǎng)之魚(yú)通常也會(huì)被人體免疫系統(tǒng)消滅殆盡。其中一些細(xì)菌個(gè)體雖然已經(jīng)帶有耐藥性的萌芽，但這些萌芽不足以抵御正常劑量抗生素，也會(huì)隨著個(gè)體死去而消失。因此，耐藥性即便能夠傳播也是非常緩慢的。
然而，如果機(jī)體出現(xiàn)感染時(shí)，未能一次性使用大劑量抗生素把細(xì)菌徹底殺死，就會(huì)讓這些不那么敏感的萌芽菌株留存下來(lái)建立新的種群；新種群會(huì)在此基礎(chǔ)上繼續(xù)突變。劑量使用不足，沒(méi)有完成療程，更換過(guò)于頻繁，這些因素都會(huì)大大降低殺菌效果，讓急性感染轉(zhuǎn)為慢性感染，遷延不愈，給耐藥菌可乘之機(jī)。
濫用抗生素的危害還不僅僅是促生抗藥性。不合理使用抗生素可造成肝腎損傷，影響兒童牙齒和骨骼發(fā)育。此外長(zhǎng)期使用某種抗生素，還可能打破體內(nèi)菌群平衡，引起某種細(xì)菌不受制約的條件下大量繁殖，造成二重感染。據(jù)跟蹤調(diào)查研究顯示，長(zhǎng)期食用抗生素可降低人體免疫力，提高患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[12]。
院內(nèi)感染是耐藥菌滋生的溫床
因醫(yī)院內(nèi)住院患者大多病情較重，感染者較多，使得醫(yī)院成為耐藥菌交叉感染的溫床。根據(jù)2013年的數(shù)據(jù)，美國(guó)多種院內(nèi)耐藥菌感染較2008年翻了2-4倍[8]。具有“多重抗藥性”的頑固分子，被人們冠以“超級(jí)細(xì)菌”的名號(hào)。傳統(tǒng)的超級(jí)細(xì)菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和抗萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）等。最近發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)新德里金屬蛋白酶-1（NDM-1）耐藥細(xì)菌則具有“泛耐藥性”，讓絕大多數(shù)抗生素都束手無(wú)策。歐洲臨床微生物和感染疾病學(xué)會(huì)預(yù)計(jì)一旦感染此類細(xì)菌，至少10年內(nèi)無(wú)藥可治[9]。
盡管叫做“超級(jí)”，它們?cè)谥虏×ι蠀s不具有任何超能力，仍然是相同的感染癥狀，只不過(guò)任何抗生素都拿它沒(méi)有辦法。一旦感染“超級(jí)細(xì)菌”，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，甚至死亡。因無(wú)藥可治，醫(yī)生也對(duì)此束手無(wú)策。目前這種水火不進(jìn)的“超級(jí)病菌”正在全球范圍內(nèi)蔓延。中國(guó)疾控中心和和中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)室2010年對(duì)既往保存的菌株進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，已檢出三株 NDM-1 陽(yáng)性菌株[10]。
與農(nóng)產(chǎn)品中抗生素使用量相比，人用抗生素量相形見(jiàn)拙。全球90%以上的抗生素作為飼料添加劑用于食用動(dòng)物身上。據(jù)美國(guó)疾病防控中心的數(shù)據(jù)，2013年美國(guó)市場(chǎng)上出售的抗生素中73%由獸醫(yī)購(gòu)買[13]。中國(guó)2010年畜牧業(yè)抗生素消耗量則是9.7萬(wàn)噸，占年總產(chǎn)量的46.1%。畜牧業(yè)大量使用青霉素、四環(huán)素和氯四環(huán)素的主要是為了提高牲畜產(chǎn)量，而非治療疾病。
美國(guó) FDA 早在上世紀(jì)70年代就曾想禁止以上抗生素添加，卻迫于國(guó)內(nèi)畜牧業(yè)壓力未能施行。如今這一禁令又被 FDA 提上議案。研究顯示由于飼料中大量抗生素添加，美國(guó)農(nóng)場(chǎng)養(yǎng)殖牛的四環(huán)素和紅霉素的耐藥率分別為42.9%和12.7%，遠(yuǎn)高于北美野牛（分別為8%和4%，盡管如此該數(shù)據(jù)也超過(guò)了研究人員的期待值）[14]。
抗生素在土壤和水體中是自然存在。隨著農(nóng)業(yè)對(duì)環(huán)境的改變，無(wú)論是否直接經(jīng)廢水灌溉，土壤中獲得的細(xì)菌的耐藥性都非常高。提示細(xì)菌耐藥性已經(jīng)傳播，抗生素的使用對(duì)環(huán)境的改變不可小覷。在不知不覺(jué)中低劑量長(zhǎng)期攝入抗生素，可加速病原菌耐藥性的產(chǎn)生。國(guó)外已有對(duì)環(huán)丙沙星不敏感的個(gè)案報(bào)道，推測(cè)與環(huán)丙沙星在雞飼料中添加造成食物殘留有關(guān)[15]。食物（如養(yǎng)殖魚(yú)類）的抗生素殘留，也可引起過(guò)敏癥狀。
國(guó)家食藥監(jiān)局發(fā)布的國(guó)家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，2013年度藥物不良反應(yīng)事件/報(bào)告共131.7萬(wàn)例，其中抗感染藥物引起的占39.3%[11]；而其中的一個(gè)重要原因，就是我們熟知的抗生素過(guò)敏。
雖然都是抗生素帶來(lái)的負(fù)面影響，但耐藥性和過(guò)敏是兩件不同的事，前者是細(xì)菌與藥物之間的恩怨，而后者則是藥物和個(gè)體間的糾纏。幾乎所有抗生素都可以引起過(guò)敏反應(yīng)，但青霉素類及頭孢菌素類最為常見(jiàn)。以青霉素過(guò)敏為例，青霉素生產(chǎn)儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生或在體內(nèi)代謝過(guò)程中可生成青霉噻唑類物質(zhì)，這類物質(zhì)可在人體內(nèi)合成青霉噻唑蛋白，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，也就是過(guò)敏癥狀。小時(shí)候打青霉素針都需要做“皮試”，就是為了檢查是否有過(guò)敏。
青霉素過(guò)敏因人而異，卻十分常見(jiàn)，平均十個(gè)人里面就有一個(gè)。具體表現(xiàn)包括皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫，嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)過(guò)敏性休克。過(guò)敏的作用機(jī)制與抗生素成分本身有關(guān)，口服抗生素也會(huì)引起過(guò)敏。但因口服制劑的首過(guò)效應(yīng)，體內(nèi)吸收利用度遠(yuǎn)低于靜脈注射，引起的過(guò)敏癥狀較輕。目前臨床使用口服抗生素一般不做皮試，如果患者無(wú)過(guò)敏史可直接服用。
雖然從理論上講，攝入環(huán)境抗生素也可能引起過(guò)敏反應(yīng)，但在自然界中抗生素的劑量很小，幾乎不足以引起過(guò)敏反應(yīng)，公眾沒(méi)有必要為此擔(dān)憂。但是這種情況也有個(gè)例，比如最近美國(guó)報(bào)道的一個(gè)因食用藍(lán)莓派而出現(xiàn)重度過(guò)敏癥狀的病例，是因?yàn)?span style="letter-spacing: 0.959999978542328px;">藍(lán)莓中含有的鏈霉素導(dǎo)致的，但值得注意的是這個(gè)病例本身既往有哮喘病史，因此對(duì)于既往有過(guò)敏性疾病的人來(lái)說(shuō)，確實(shí)謹(jǐn)慎為好[16]。
美國(guó)樂(lè)壇天后凱利·克拉克森（ Kelly Clarkson） 在她的一首流行金曲“Stronger”中這樣唱到：”What doesn’t kill you makes you stronger…” 那些沒(méi)能打倒你的對(duì)手，使你變得更強(qiáng)。細(xì)菌的耐藥性也是同理。身處“后抗生素時(shí)代”的我們，該如何應(yīng)對(duì)耐藥菌的蔓延的嚴(yán)峻局勢(shì)呢？
首先在社會(huì)各個(gè)層面應(yīng)進(jìn)行合理使用抗生素的宣傳。個(gè)人和醫(yī)生應(yīng)合理使用抗生素，做到“對(duì)癥下藥”，并嚴(yán)格控制用法、劑量和療程。臨床用藥時(shí)應(yīng)開(kāi)發(fā)快速細(xì)菌檢定方法，盡早獲得細(xì)菌耐藥信息，避免盲目用藥。治療時(shí)可采用多藥聯(lián)用，減少耐藥的可能。醫(yī)院應(yīng)組織傳染病學(xué)科及相關(guān)專家，對(duì)院內(nèi)抗菌藥物使用加強(qiáng)監(jiān)管并對(duì)相關(guān)科室人員進(jìn)行定期培訓(xùn)。此外因耐藥菌出現(xiàn)的速度要遠(yuǎn)高于新抗菌藥物研發(fā)的速度，一些具有研發(fā)能力的公司為了利潤(rùn)，會(huì)轉(zhuǎn)而將注意力轉(zhuǎn)向治療慢性病的藥物，從而進(jìn)入惡性循環(huán)。因此政府應(yīng)對(duì)新型抗生素藥物研發(fā)加以鼓勵(lì)和扶持。（編輯：粉條er）
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