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　　1月21日消息，人類許多疾病都伴隨有異常的炎癥反應(yīng)。在細(xì)胞表面模式識別受體(Pattern Recognition Receptor)受到病原體特異性分子(Pathogen Associated Molecular Pattern)刺激后，會激活免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的表達(dá)，從而產(chǎn)生一系列炎癥因子(IL-18，IL-1β)的前體，這些前體分子會進(jìn)一步被一種叫做"炎癥小體(inflammasome)"的蛋白復(fù)合體切割成熟，從而分泌到胞外參與炎癥反應(yīng)。因此，炎癥小體是近年來被認(rèn)為調(diào)控免疫反應(yīng)的中心元件。

　　最近，加利福尼亞大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)系的Averil Ma課題組在Immunity雜志在線發(fā)表了一篇他們關(guān)于A20蛋白(一種去泛素化酶)參與NLRP3炎癥小體胞內(nèi)信號傳遞的機(jī)制的研究。

　　A20缺失能夠引起受刺激狀態(tài)下巨噬細(xì)胞pro-IL-1β的切割與分泌。作者比較了野生型小鼠與A20缺失突變體小鼠(A20-/-)體內(nèi)原代巨噬細(xì)胞在受到病原體分子刺激后炎性細(xì)胞因子的表達(dá)情況。結(jié)果顯示：野生型小鼠與A20-/-小鼠巨噬細(xì)胞均能產(chǎn)生pro-IL-1β(IL-1β前體蛋白)，并且能夠在胞內(nèi)累積，然而野生型小鼠巨噬細(xì)胞幾乎沒有成熟的IL-1β的分泌，與此不同，A20-/-小鼠巨噬細(xì)胞有大量成熟IL-1β的分泌。之后的一系列體外刺激實(shí)驗(yàn)證明了A20能夠控制pro-IL-1β的切割與分泌。

　　A20與NLRP3蛋白復(fù)合體，以及RIPK1，RIPK3蛋白在受到刺激時會發(fā)生相互作用，從而激活NLRP3。由于NLRP3炎癥小體由NLRP3, ASC, 以及 Caspase 1三個基本元件構(gòu)成，為了研究NLRP3炎癥小體是否參與了A20-/-小鼠巨噬細(xì)胞刺激后炎癥因子的釋放過程，作者分別將A20-/-小鼠與NLRP3-/-,ASC-/-,或Caspase 1-/-小鼠進(jìn)行雜交，得到三種類型的雙缺失突變體小鼠。

　　通過比較這三種突變體小鼠與 A20-/-小鼠的巨噬細(xì)胞在受到刺激后IL-1β的分泌情況，發(fā)現(xiàn)炎癥小體中任何一個元件蛋白的缺失都會嚴(yán)重影響IL-1β的成熟與分泌，以上結(jié)果說明A20的缺失引起的IL-1β的切割是由NLRP3炎癥小體調(diào)控的。另外，作者還發(fā)現(xiàn)另一種被認(rèn)為是引起"細(xì)胞壞死"的關(guān)鍵分子-RIPK3，也參與了這一過程。之后，作者通過免疫共沉淀手段證明：在接受PAMP刺激后，巨噬細(xì)胞中pro-caspase 1，pro-IL-1β，RIPK3以及A20發(fā)生了相互作用，在缺少A20的時候，另外幾者的相互作用更加強(qiáng)烈。

　　A20抑制了RIPK3調(diào)控的pro-IL-1β 113位的K63型泛素化，從而抑制了蛋白復(fù)合體的結(jié)合與進(jìn)一步NLRP3炎癥小體對pro-IL-1β的切割。那么A20是如何調(diào)控NLRP3炎癥小體的活性呢?由于A20的本質(zhì)是一類去泛素化酶。作者檢測了野生型與A20-/-突變體巨噬細(xì)胞刺激前后整個復(fù)合體的泛素化情況。結(jié)果顯示：PAMP的刺激能夠引起pro-IL-1β的泛素化，而且在A20-/-細(xì)胞中pro-IL-1β泛素化程度更加明顯，說明A20對pro-IL-1β的泛素化起到了負(fù)向調(diào)節(jié)的作用。另外，作者通過在293T細(xì)胞系中過表達(dá)的手段發(fā)現(xiàn)：A20能夠抑制caspase1切割pro-IL-1β的活性，同時能夠抑制pro-IL-1β K63型泛素化作用。最后，作者通過質(zhì)譜的方法找到pro-IL-1β第113位的賴氨酸是K63泛素化的作用位點(diǎn)。

　　綜上，作者利用一系列生化的手段證明了A20負(fù)向調(diào)節(jié)了NLRP3炎癥小體對pro-IL-1β的切割過程，并且發(fā)現(xiàn)pro-IL-1β的泛素化對于其進(jìn)一步的信號傳遞具有非常重要的作用。

來源：生物谷

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