人們的精神創(chuàng)傷會不會從生物層面影響子孫后代？老鼠實驗或許會給我們一些提示。
原文作者：Andrew Curry
原文地址：https://science.sciencemag.org/content/365/6450/212
所在期刊：Science Vol 365 Issue 6450, 211-215
譯者：二七八，一個假藝術(shù)生(https://www.douban.com/people/jfufufj/)

譯者前言： 可能是因為在該領(lǐng)域的研究太過前沿，論文都還沒有寫成，所以文章中幾乎沒有出現(xiàn)引用，有的研究提到了研究地點和研究者的名字，而有的則連實驗者的名字都沒有。而文中提到的實驗似乎有著許多實驗之外的可變因素，但因為沒有引用則很難查證到底是文章不嚴(yán)謹(jǐn)還是實驗不嚴(yán)謹(jǐn)。所以譯者在這里建議大家抱著懷疑態(tài)度閱讀這篇文章。

(所以歡迎指出文中的任何錯誤，我會立刻修改，謝謝！)

太長不讀：
基因科學(xué)家們通過實驗，在老鼠身上發(fā)現(xiàn)精神上的創(chuàng)傷會在基因遺傳層面產(chǎn)生改變，從而改變后代的身體和行為。多個實驗表明，若老鼠的父輩或祖輩父母有著精神創(chuàng)傷的經(jīng)歷，則這些老鼠有著更高的抑郁水平，并且更易肥胖，而這一影響可能會遺傳六代以上。雖然科學(xué)家們認(rèn)為，這有可能是由于老鼠父母經(jīng)歷過創(chuàng)傷后，自身行為的改變致使小鼠的幼年生活環(huán)境變差而導(dǎo)致的。但后續(xù)的實驗證明，在排除了這一可能性后，小鼠的基因與行為依然受到了父輩經(jīng)歷的影響。通過對人類孤兒的觀察，科學(xué)家們推斷這種遺傳改變也會在人類身上產(chǎn)生。但這種改變是可逆的，實驗表明，通過豐富老鼠的生活環(huán)境，精神創(chuàng)傷所造成的影響便不會遺傳下去。

原文翻譯：
對于生活在巴基斯坦SOS孤兒院的孩子們來講，他們的人生有一個艱難的開始。他們中的很多人都失去了父親，在一個保守的巴基斯坦社會里，這意味著很有可能同時失去母親。因為當(dāng)失去了父親的支持，單親媽媽很難找到可以維持家庭的工作，所以她們只好放棄自己的孩子。

在巴基斯坦的一些城市如木爾坦、拉合爾和伊斯蘭堡，會給孤兒們提供庇護(hù)和醫(yī)療，并把孩子們送到當(dāng)?shù)氐膶W(xué)校，以圖為孩子們“提供盡可能最好的支持“。在蘇黎世大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Ali Jawaid如此說到。“但盡管如此，這些孩子們依然會經(jīng)歷焦慮和抑郁在，這是創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥(post-traumatic stress disorder, PTSD)的表現(xiàn)?！?/p>

這些孩子們的經(jīng)歷除了會帶來心理層面的負(fù)擔(dān)，還會有其他潛在隱藏的的后果嗎？Jawaid對此很好奇。為此，他從孤兒院入手，開始研究一個令人不安的可能性：與父母分離給孩子所帶來的精神創(chuàng)傷會引起生物層面的微妙改變，而這個改變會持續(xù)影響他們的子孫后代。

這個觀點如果在20年前提出，肯定會被笑掉大牙。但如今，一個人的經(jīng)歷會改變他子孫的細(xì)胞與行為的假說已被廣泛接受。事實證明，動物若經(jīng)歷壓力、寒冷或高脂肪飲食，會使得后代的新陳代謝系統(tǒng)發(fā)生改變。并且一小部分研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人類經(jīng)歷精神創(chuàng)傷后，他們后代的健康會發(fā)生微妙的改變，如大屠殺幸存者的孩子們。

這個發(fā)現(xiàn)有著意義深遠(yuǎn)的含義。若我們的人生經(jīng)歷會對我們的孩子，以及孩子的孩子產(chǎn)生影響，那么小到抽煙，大到致使孩子與父母分離的移民政策①，將會面對一個有力的反對論據(jù)?！斑@是非?？膳碌?，如果我們祖輩的經(jīng)歷會改變我們得病的幾率，那如今我們本以為會被時間抹去痕跡的行為，實際上正在影響著我們的重重重孫子?！癕ichael Skinner，一位華盛頓大學(xué)的生物學(xué)家如此表示。

Skinner的動物研究表明，表觀基因組(epigenome)的改變，可以傳遞許多代(Science, 24 January 2014, p. 361)。若精神創(chuàng)傷會引起人的表觀基因組改變，那么這種變化就可以當(dāng)作生物標(biāo)記去識別哪些人更容易得精神疾病或其他的健康問題，并且對此進(jìn)行干預(yù)，從而終止這種遺傳。

但是，精神創(chuàng)傷和身體層面的壓力(physical stress)是有區(qū)別的，想要證明前者會遺傳是一種挑戰(zhàn)?！袄щy……在于區(qū)分哪些是通過社會層面遺傳，哪些不是，而社會遺傳的影響一定是很大的?！?蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家Johannes Bohacek表示，“對人類的審判還沒結(jié)束?！?/p>

神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中的許多知名人士擔(dān)心這種觀點可能帶來的危險后果。來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Rachel Yehuda在研究過40名從大屠殺中幸存的孩子后，她發(fā)現(xiàn)這些孩子的壓力荷爾蒙——皮質(zhì)醇(stress hormone cortisol)的基線水平(baseline level)更低，她還發(fā)現(xiàn)這些孩子有著不同的DNA甲基化(methylation)圖案——一個表觀基因的標(biāo)志。但是，她在去年的一篇論文表示，對于精神創(chuàng)傷是否會影響遺傳這件事下結(jié)論還為時尚早，而媒體的瘋狂誤導(dǎo)，會讓大眾陷入絕望。

“對當(dāng)下的實驗結(jié)果的過度解讀實在太多了?！备鐐惐葋喆髮W(xué)，研究蟋蟀非基因遺傳的生物學(xué)家Katherine Crocker對此表示：“目前大眾對表觀基因的看法可能永遠(yuǎn)無法被證實?！?/p>

為調(diào)查，Jawaid正在提取巴基斯坦孤兒以及他們那些有父母的同學(xué)的的血液和唾液樣本。作為Isabelle Mansuy實驗室的研究者之一，他希望搞清楚被迫與父母分離所帶來的精神創(chuàng)傷是否會在細(xì)胞層面留下痕跡。但是想要證明這一點，他必須要等很多年，等到這些孤兒有了自己的孩子才行。因此，Mansuy開始從老鼠身上著手研究。

就在最近的某天下午，Mansuy在自己位于UZH的實驗室，她穿上了全新的實驗室大衣和干凈的藍(lán)靴子，輕輕地推開了一間昏暗房間的門。隨后一股溫暖的空氣吹了出來，這股空氣聞著像狗的咀嚼物?！拔覀冏屨麄€房間保持昏暗，以便我們在做實驗時保持它們(實驗鼠)的生物鐘，”Mansuy用平靜的聲音說道：“這是我們的第三十一實驗組?！?/p>

Mansuy認(rèn)為，并不是所有的遺傳特征都根植在DNA里，而這一觀點要追溯到50多年前的一個有趣的發(fā)現(xiàn)。人們發(fā)現(xiàn)，有著相同DNA的玉米，卻可以有著不同的特征，比如玉米粒的顏色，而這一不同可以延續(xù)好幾百代。這一發(fā)現(xiàn)在一開始飽受爭議。在基因?qū)W家看來，這簡直就是反達(dá)爾文主義的復(fù)活。

但許多生物實驗表明，表觀基因遺傳是真的。在一些結(jié)構(gòu)簡單的生物當(dāng)中，如秀麗隱桿線蟲，研究者發(fā)現(xiàn)，一但改變基因所產(chǎn)生的RNA，它就會關(guān)閉并沉默80代以上。而有的例子則更具戲劇性：將水蚤放置在充滿獵食者氣味的環(huán)境當(dāng)中后，它們的后代會長出有刺殼的腦袋。而在老鼠的實驗當(dāng)中，Skinner與其他實驗者們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)改變老鼠的飲食，將它們放在低溫環(huán)境或有毒環(huán)境中后，它們產(chǎn)出的后代的行為以及重量產(chǎn)生了不同。

在流行病學(xué)當(dāng)中，一些對人的研究發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。其中最有名的研究來自于荷蘭冬季大饑荒，這是一場發(fā)生在二戰(zhàn)末期的饑荒。如果孩子們的媽媽在大饑荒期間懷上了他們，那么他們可能比同齡人死的更早，并且更有可能患上肥胖癥和精神分裂癥。一些其他的研究表示，有的孩子的父母有著饑荒的經(jīng)歷，哪怕這種經(jīng)歷是在是在子宮里，也會使他們更容易得心臟病。而歷史紀(jì)錄的統(tǒng)計顯示，那些在戰(zhàn)爭監(jiān)獄里服過邢的內(nèi)戰(zhàn)士兵的兒子們，比起那些父親沒有蹲過監(jiān)獄的人來說，死得更早。

但是，這些研究存在著一個明顯的反對理由：這些不同是由父母的教育所致，而非表觀基因遺傳。比如說，在戰(zhàn)爭監(jiān)獄的經(jīng)歷，讓這些士兵變成了壞父親，致使他們兒子的生活遭受不幸。而與經(jīng)歷過饑荒的父母一起成長，本身就足以影響一個孩子的行為。為了回答這個反對理由，我們就要用老鼠來做實驗。

從2001年開始，Mansuy開始著手設(shè)計一項重現(xiàn)幼年精神創(chuàng)傷的實驗。她不定期地將老鼠媽媽和老鼠寶寶分離，為了進(jìn)一步的模擬精神創(chuàng)傷，她還將鼠媽媽監(jiān)禁在管道里或者丟進(jìn)水里，對于老鼠來說，這都會產(chǎn)生極大的精神壓力，而鼠媽媽和她們的孩子團(tuán)圓后，因為那些可怕的經(jīng)歷，讓它們發(fā)了瘋且無暇照顧它們的孩子。Mansuy表示這些老鼠所經(jīng)受的折磨是有意義的?！拔覀冞@么做是為了模仿人類的苦難經(jīng)歷，加深在這個問題上的理解，讓我們的孩子更好的成長。”

意料之內(nèi)的是，這些小老鼠長大后，行為發(fā)生了改變。但出乎Mansuy意料的是，這種行為的改變會在它們后代以及后代的后代身上延續(xù)。最開始，她以為這可能依然是通過行為影響的方式遺傳的。小時候經(jīng)歷精神創(chuàng)傷的老鼠，長大后成了壞父母，將它們的創(chuàng)傷傳遞至了下一代。在人類的案例中，也可以如此解釋。

為了排除這種可能性。Mansuy將目光移至到了公鼠身上。她將有著精神創(chuàng)傷經(jīng)歷的公鼠與正常的母鼠配種，然后將公鼠從母屬的籠子里移除，以免公鼠的行為影響到它的后代，為了不讓它們的垃圾兄弟(litter mates)互相影響對方，她將斷奶后的小鼠和其他小鼠混在一起成長。

Mansuy的實驗室反復(fù)重復(fù)了這一實驗，有時她會讓這些老鼠繁衍六代以上。“立竿見影，”她拿著實驗報告說：“我們發(fā)現(xiàn)(在這些后代當(dāng)中)許多癥狀是和那些自己分離的動物一樣?！澳切┯兄駝?chuàng)傷經(jīng)歷的父親的老鼠們，展示了更多的冒險行為，比如探索那些明顯是懸崖的區(qū)域。而將它們在溺水時，會比控制組的老鼠更早的放棄掙扎，這是抑郁行為的表現(xiàn)。
“Mansuy絕對是個先驅(qū)者，“哥本哈根大學(xué)的分子生物學(xué)家Romain Barrès如此表示。其他的研究者，也進(jìn)行了類似的實驗，如改變公鼠的飲食結(jié)構(gòu)或者讓公鼠大量接觸尼古丁，并觀察它們新陳代謝的變化和歷代后代的行為變化。

“你要是問‘父母的人生經(jīng)歷是否會影響后代的發(fā)展？’那么答案是肯定的”，麥吉爾大學(xué)的表觀基因研究者M(jìn)ichael Meaney如此表示，他的研究表明，母親照顧方式的不同，會在表觀基因?qū)用嬗绊懘竽X的發(fā)展：“Isabelle和其他人的記錄了顯示了精神創(chuàng)傷的經(jīng)歷會在多大的程度上會遺傳，但關(guān)鍵問題在于它是如何遺傳的?！?/p>

在Mansuy辦公室走廊的盡頭，三個巨大的冰箱裝滿了老鼠的血液、肝臟、乳汁、微生物和其他身體組織的樣本。這些保存在-80°的樣本是這十年多來的實驗數(shù)據(jù)。Mansuy估計，這些行為數(shù)據(jù)和身體組織數(shù)據(jù)是從上千只老鼠身上收集的。她希望，精神創(chuàng)傷的生物標(biāo)志就隱藏在這些冰箱當(dāng)中等待被發(fā)現(xiàn)。許多早期的哺乳動物的表觀基因?qū)嶒灦季劢乖贒NA的甲基化作用上，認(rèn)為是DNA和甲基化群(methyl groups)關(guān)閉了基因。但這些改變似乎是被直接遺傳的：因為在哺乳動物中，當(dāng)卵子和精子結(jié)合形成胚胎后，大部分甲基化作用就被去除了。

Mansuy和其他人仍認(rèn)為甲基化作用在這當(dāng)中扮演了某種角色。但他們同樣在將包含許多信息的分子歸零，這些分子被稱作小非編碼RNAs，也就是sncRNAs。大部分RNA是從DNA中復(fù)制的，它們扮演著信息傳遞者的角色，指導(dǎo)細(xì)胞的核糖體去生成特定的蛋白質(zhì)。但是細(xì)胞又包含一股不生產(chǎn)蛋白質(zhì)的RNA。這些非編碼RNAs會騎在那些扮演著信息傳遞者的RNAs身上，影響或者放大它們的作用，因此產(chǎn)生更多或更少的蛋白質(zhì)。

Mansuy和其他研究者認(rèn)為，壓力既會影響sncRNAs，還會在生物化學(xué)層面產(chǎn)生改變，從更高等的皮質(zhì)醇到炎癥。他們的研究聚焦在精子中的RNA上，當(dāng)這些精子在睪丸扭曲的管道中生成時，面對壓力帶來的改變，是特別脆弱的。而后，當(dāng)這些精子與卵子結(jié)合后，被改變的sncRNAs可以在胚胎發(fā)育的早期改變其蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，而這種改變會漣漪般的影響百萬計的細(xì)胞分裂活動?！坝绊懙男盘?Hosts of signals)會在細(xì)胞成為受精卵時產(chǎn)生，“馬里蘭大學(xué)的表觀基因?qū)W家Tracy Bale表示：”如果爸爸?jǐn)y帶的小非編碼RNAs對媽媽的RNAs有影響，那么這將改變胎兒發(fā)育的軌跡。

Bale發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，精神創(chuàng)傷會影響精子中的sncRNAs，而這一影響會在后代中傳遞。她通過狐貍的氣味、噪音和強(qiáng)光來折磨正處青春期的小鼠。而后檢測他們精子里和它后代的sncRNAs。從中，她發(fā)現(xiàn)了九種不同的sncRNAs發(fā)生了改變，其中包括會影響新陳代謝與細(xì)胞生長的SIRT1。

之后她又制造了一些RNA分子，這些分子與上述分子相同，并將它們注入早期胚胎中。當(dāng)這些胚胎長大成鼠后，它們的RNA有著同樣的改變。而這些老虎的后代在壓抑的狹窄管道中待一陣子的話，就會有著更低的腎上腺酮，而這相當(dāng)于人類體內(nèi)的皮質(zhì)醇?！叭绻阌兄瑯拥腞NA變化，那你會生出有著和你一樣的顯性特征的后代?！盉ale說到。

在幼年經(jīng)歷創(chuàng)傷的公鼠身上，Manuy發(fā)現(xiàn)了類似的RNA變化。它們身上中一些sncRNAs有著更高的水平，這其中就包括miR-375，它負(fù)責(zé)調(diào)控壓力反應(yīng)。Mansuy認(rèn)為這些分子層面的變化正是她之前所觀察到的性格遺傳的起因。在一項實驗中，她的團(tuán)隊將受過精神創(chuàng)傷的公鼠的精子注入正常公母鼠的所產(chǎn)的受精卵當(dāng)中，而后也在出生的小鼠身上發(fā)現(xiàn)了行為的改變。
盡管在老鼠的實驗當(dāng)中，我們可明顯辨認(rèn)出其中的因果關(guān)系——RNA層面的變化引起了行為和生理層面的變化，但想要在人類身上證明這一點，卻是極難的。“這5年我們走了很遠(yuǎn)的路，”Bale說：“但我們還是不知道同樣的結(jié)論是否在人身上也適用，因為我們沒有一個可控環(huán)境(譯注：就是無法合理合法的折磨人)。

但畢竟手上有著老鼠的數(shù)據(jù)，Mansuy沒有放棄尋找人類表觀基因變化的證據(jù)。她隨后采集并分析了在2005至2008年期間駐扎在阿富汗的荷蘭士兵的血液樣本，這些樣本分別是在他們駐扎前和歸國后采集的。而她正和來自法國尼斯的臨床醫(yī)生一起，化驗2015年恐怖襲擊幸存者的血液樣本。

研究者發(fā)現(xiàn)從這些士兵的血液樣本中發(fā)現(xiàn)了sncRNAs的變化。比如說，在2017年，荷蘭研究者表明那些經(jīng)歷過戰(zhàn)斗精神創(chuàng)傷的士兵有著多種明顯不同的sncRNA群，其中的一些與創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥(post-traumatic stress disorder，PTSD)有關(guān)。但Mansuy卻在實驗室里的老鼠身上找不到相同的變化。這可能是因為這些士兵的樣本已經(jīng)放了好幾年，又或許是人和老鼠本身就是不一樣的——老鼠實驗的局限性在此顯示了出來。但Manusy依舊希望這類精神創(chuàng)傷在發(fā)生時，會帶來表觀基因的變化。老鼠實驗永遠(yuǎn)不能完全復(fù)制人類的痛苦，但她表示：“最好的辦法就是去選擇一群和實驗室里老鼠有著盡可能相同經(jīng)歷的人去研究?！?/p>

這就是為什么我們要研究巴基斯坦的孤兒們。這些孩子們有著和實驗室中老鼠相同的經(jīng)歷，比如突然與他們的母親分離。
早期的發(fā)現(xiàn)令人振奮?！拔覀冋业搅伺c老鼠實驗相同的結(jié)論，”Jawid說。就在上個月，Mansuy和Jawaid共同在bioRxiv發(fā)表了一篇文檔，這篇文檔記錄了孤兒和受過精神創(chuàng)傷的老鼠的血液和唾液樣本有著相同的脂肪酸水平，并且sncRNA的變化也是一樣?！斑@些類似的生物標(biāo)記表明，精神創(chuàng)傷會給這些孤兒們帶來類似于老鼠實驗中的后果?！盡ansuy說。

塔夫茨大學(xué)的生物學(xué)家Larry Feig也進(jìn)行了類似的實驗，他通過頻繁更換同籠老鼠的方式來給公鼠施加社交壓力。在這些公鼠的精子中，他也發(fā)現(xiàn)了sncRNA群的變化，并且它們的后代更容易焦慮更少地社交——盡管這種變化與Mansuy所發(fā)現(xiàn)的不同。

通過與精子庫合作，F(xiàn)eig隨后試圖在人類精子中尋找類似的sncRNAs變化。他同樣請求精子捐獻(xiàn)者去填一份有關(guān)幼年家庭經(jīng)歷的問卷，問卷的內(nèi)容和家暴與家庭功能失調(diào)有關(guān)。Feig發(fā)現(xiàn)，在這份調(diào)查問卷中得分越高的人，他們當(dāng)中的精子就越可能與實驗室中老鼠的精子有著同樣的sncRNA變化。顯然，這份研究并沒有說服所有人。愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的基因?qū)W家John Greally口頭表達(dá)了對這種觀點的批評，他指出這些研究當(dāng)中的樣本過小，并且過度依賴對流行病的研究。就目前來講，他說：“老鼠實驗還有很長的一段路要走。“他表示他甚至還沒在老鼠身上看到確定性的實驗：“我希望看到我們勇敢地從初步研究邁入到確定性研究上，并且也要欣然接受這種理論并不成立的可能性。”

在Mansuy辦公室走廊的盡頭的一間黑屋子里，就在老鼠繁殖區(qū)的外面，兩個籠子并排放著。其中一個是實驗室標(biāo)配的老鼠箱，比鞋盒子大不了多少。大部分實驗室的老鼠，就在這充滿木頭碎屑的盒子當(dāng)中度過了一生。

而在它的旁邊，一只有著黑色毛發(fā)，粉色尾巴的老鼠正在它雙層、配備著跑步輪和小型迷宮的老鼠“大別墅”中活蹦亂跳。這環(huán)境是設(shè)計來讓老鼠們持續(xù)玩耍和探索，刺激它們的感官和大腦(Science, 9 February 2018, p. 624)。

在2016年，Mansuy發(fā)布了一則實驗證據(jù)：當(dāng)受過精神創(chuàng)傷的老鼠在這種活動豐富的環(huán)境下成長起來后，并沒有將他的精神創(chuàng)傷癥狀遺傳給下一代。盡管數(shù)據(jù)有限，但Mansuy表示他們會擴(kuò)大在這方面的研究。這表明人生經(jīng)歷對分子層面的影響既可以治愈也可以傷害?！巴ㄟ^在正確的時間節(jié)點體驗豐富生活的環(huán)境，最終將有助于矯正精神創(chuàng)傷所帶來的改變，”Mansuy說。

研究者表示，包括該研究以內(nèi)的一系列研究表明，表觀基因的變化是可逆的，這有可能改變當(dāng)前在這一問題上的“末日情緒”?！叭舯碛^基因會受環(huán)境影響，”做過類似實驗的Feig說：“這意味著負(fù)面的環(huán)境影響是也可逆的。”

在公開演講和采訪當(dāng)中，Mansuy說她并不會保證太多。盡管她對他的實驗數(shù)據(jù)很有信心，但她說，還有很多工作需要完成?！拔也⒉徽J(rèn)為這個領(lǐng)域前進(jìn)的太快了，“Mansuy說：”我認(rèn)為它前進(jìn)的太慢了。“

注①：這里的政策應(yīng)該指的是近年來英國的難民政策。該政策規(guī)定只允許年齡較小的兒童與孩子入境避難，而將其父母留在難民營，使得許多家庭被迫分離。